معلومة

9.3: المضادات الحيوية - علم الأحياء


أهداف التعلم

  • وصف آليات العمل المرتبطة بالأدوية التي تثبط التخليق الحيوي لجدار الخلية ، وتخليق البروتين ، ووظيفة الغشاء ، وتخليق الحمض النووي ، والمسار الأيضي.

تعتبر السمية الانتقائية إحدى السمات المهمة للأدوية المضادة للميكروبات ، مما يعني أنها تقتل أو تمنع نمو الأهداف الميكروبية بشكل انتقائي بينما تسبب ضررًا ضئيلًا أو لا ضررًا على المضيف. معظم الأدوية المضادة للميكروبات المستخدمة حاليًا هي مضادات للبكتيريا لأن الخلية بدائية النواة توفر مجموعة متنوعة أكبر من الأهداف الفريدة للسمية الانتقائية ، مقارنة بالفطريات والطفيليات والفيروسات. كل فئة من الأدوية المضادة للبكتيريا لها طريقة عمل فريدة (الطريقة التي يؤثر بها الدواء على الميكروبات على المستوى الخلوي) ، ويتم تلخيصها في الشكل ( PageIndex {1} ) والجدول ( PageIndex {1} ).

الجدول ( PageIndex {1} ): الأدوية المضادة للبكتيريا الشائعة حسب طريقة التأثير
طريقة عملاستهداففئة المخدرات
تمنع التخليق الحيوي لجدار الخليةبروتينات ربط البنسلينβ-lactams: البنسلين ، السيفالوسبورينات ، monobactams ، carbapenems
الوحدات الفرعية الببتيدوغليكانجليكوببتيدات
نقل الوحدات الفرعية الببتيدوغليكانباسيتراسين
تمنع التخليق الحيوي للبروتينات30S الوحدة الريبوسوميةأمينوغليكوزيدات ، تتراسيكلين
50S الوحدة الريبوسوميةالماكروليدات واللينكوساميدات والكلورامفينيكول وأوكسازوليدينون
يعطل الأغشيةعديدات السكاريد الدهنية والأغشية الداخلية والخارجيةبوليميكسين ب ، كوليستين ، دابتومايسين
تمنع تخليق الحمض النوويRNAريفاميسين
الحمض النوويالفلوروكينولونات
Antimetabolitesإنزيم تخليق حمض الفوليكالسلفوناميدات ، تريميثوبريم
إنزيم تخليق حمض الميكوليكهيدرازيد حمض الايزونيكوتينيك
مثبط سينثيز أدينوزين ثلاثي الفوسفات (ATP)Mycobacterial ATP synthaseدياريلكينولين

مثبطات التركيب الحيوي لجدار الخلية

عدة فئات مختلفة من مضادات الجراثيم تحجب خطوات في التخليق الحيوي للببتيدوغليكان ، مما يجعل الخلايا أكثر عرضة للتحلل التناضحي (الجدول ( PageIndex {2} )). لذلك ، فإن مضادات البكتيريا التي تستهدف التخليق الحيوي لجدار الخلية تكون مبيد للجراثيم في عملها. نظرًا لأن الخلايا البشرية لا تصنع الببتيدوغليكان ، فإن طريقة العمل هذه هي مثال ممتاز على السمية الانتقائية.

البنسلين ، أول مضاد حيوي تم اكتشافه ، هو واحد من عدة مضادات للبكتيريا ضمن فئة تسمى بيتا لاكتام. تشتمل هذه المجموعة من المركبات على البنسلين ، والسيفالوسبورين ، والمونوباكتام ، والكاربابينيمات ، وتتميز بوجود حلقة بيتا لاكتام الموجودة داخل الهيكل المركزي لجزيء الدواء (الشكل ( فهرس الصفحة {2} )). تمنع مضادات الجراثيم β-lactam تشابك سلاسل الببتيد أثناء التخليق الحيوي للببتيدوغليكان الجديد في جدار الخلية البكتيرية. إنهم قادرون على منع هذه العملية لأن هيكل β-lactam مشابه لهيكل مكون الوحدة الفرعية الببتيدوغليكان الذي يتعرف عليه إنزيم transpeptidase المتشابك ، المعروف أيضًا باسم بروتين ربط البنسلين (PBP). على الرغم من أن حلقة β-lactam يجب أن تظل دون تغيير حتى تحتفظ هذه الأدوية بنشاطها المضاد للبكتيريا ، إلا أن التغييرات الكيميائية الإستراتيجية لمجموعات R سمحت بتطوير مجموعة متنوعة من أدوية β-lactam شبه الاصطناعية مع زيادة الفاعلية وطيف نشاط موسع وأطول نصف عمر لجرعات أفضل ، من بين خصائص أخرى.

البنسلين G والبنسلين V من المضادات الحيوية الطبيعية من الفطريات وتنشط بشكل أساسي ضد مسببات الأمراض البكتيرية إيجابية الجرام ، وعدد قليل من مسببات الأمراض البكتيرية سالبة الجرام مثل باستوريلا مولتوسيدا. يلخص الشكل ( PageIndex {2} ) التطور شبه الاصطناعي لبعض البنسلينات. إضافة مجموعة أمينية (-NH2) إلى البنسلين G ، خلقت aminopenicillins (أي الأمبيسيلين والأموكسيسيلين) التي زادت من طيف النشاط ضد مسببات الأمراض سالبة الجرام. علاوة على ذلك ، أدت إضافة مجموعة الهيدروكسيل (-OH) إلى أموكسيسيلين إلى زيادة ثبات الحمض ، مما يسمح بتحسين الامتصاص عن طريق الفم. الميثيسيلين هو بنسلين شبه صناعي تم تطويره لمعالجة انتشار الإنزيمات (البنسليناز) التي تعمل على تعطيل البنسلينات الأخرى. أدى تغيير مجموعة R من البنسلين G إلى مجموعة dimethoxyphenyl الأكبر حجمًا إلى توفير الحماية لحلقة β-lactam من التدمير الأنزيمي بواسطة البنسليناز ، مما أعطانا أول بنسلين مقاوم للبنسليناز.

على غرار البنسلين ، تحتوي السيفالوسبورينات على حلقة β-lactam (الشكل ( PageIndex {2} )) وتمنع نشاط الترانسببتيداز لبروتينات ربط البنسلين. ومع ذلك ، يتم دمج حلقة β-lactam من السيفالوسبورين في حلقة من ستة أعضاء ، بدلاً من الحلقة المكونة من خمسة أعضاء الموجودة في البنسلين. يوفر هذا الاختلاف الكيميائي للسيفالوسبورينات مقاومة متزايدة للتثبيط الأنزيمي بواسطة β-lactamases. تم عزل عقار السيفالوسبورين C في الأصل من الفطريات سيفالوسبوريوم أكريمونيوم في الخمسينيات من القرن الماضي وله طيف نشاط مماثل لنشاط البنسلين ضد البكتيريا موجبة الجرام ولكنه فعال ضد البكتيريا سالبة الجرام أكثر من البنسلين. الفرق الهيكلي المهم الآخر هو أن السيفالوسبورين C يمتلك مجموعتين من R ، مقارنة بمجموعة R واحدة فقط للبنسلين ، وهذا يوفر تنوعًا أكبر في التعديلات الكيميائية وتطوير السيفالوسبورينات شبه المصنعة. عائلة السيفالوسبورينات شبه المصنعة أكبر بكثير من البنسلين ، وقد تم تصنيف هذه الأدوية إلى أجيال بناءً على طيف نشاطها بشكل أساسي ، وزيادة الطيف من الجيل الأول من السيفالوسبورينات ضيق الطيف إلى الطيف الواسع ، الجيل الرابع السيفالوسبورينات. تم تطوير جيل خامس جديد من السيفالوسبورين وهو فعال ضد مقاومة الميثيسيلين المكورات العنقودية الذهبية (MRSA).

تحتوي الكاربابينيمات والمونوباكتام أيضًا على حلقة بيتا لاكتام كجزء من بنيتها الأساسية ، وهي تمنع نشاط الترانسببتيداز لبروتينات ربط البنسلين. المونوباكتام الوحيد المستخدم طبيا هو ازتريونام. وهو مضاد للجراثيم ضيق الطيف مع فعالية ضد البكتيريا سالبة الجرام فقط. في المقابل ، تشتمل عائلة الكاربابينيم على مجموعة متنوعة من الأدوية شبه الاصطناعية (إيميبينيم ، وميروبينيم ، ودوريبينيم) التي توفر نشاطًا واسع النطاق جدًا ضد مسببات الأمراض البكتيرية إيجابية الجرام وسالبة الجرام.

تم اكتشاف عقار فانكومايسين ، وهو عضو في فئة من المركبات تسمى glycopeptides ، في الخمسينيات من القرن الماضي كمضاد حيوي طبيعي من الفطريات الشعاعية. Amycolatopsis orientalis. على غرار β-lactams ، يثبط فانكومايسين التخليق الحيوي لجدار الخلية وهو مبيد للجراثيم. ومع ذلك ، على عكس β-lactams ، فإن بنية الفانكومايسين لا تشبه تلك الموجودة في وحدات الببتيدوغليكان الموجودة في جدار الخلية ولا تؤدي إلى تعطيل البروتينات المرتبطة بالبنسلين بشكل مباشر. بدلاً من ذلك ، فإن الفانكومايسين هو جزيء كبير جدًا ومعقد يرتبط بنهاية سلسلة الببتيد لسلائف جدار الخلية ، مما يخلق انسدادًا هيكليًا يمنع الوحدات الفرعية لجدار الخلية من الاندماج في نمو N-acetylglucosamine و N-acetylmuramic acid (NAM) -NAG) العمود الفقري لهيكل الببتيدوغليكان (الارتباط بالجليكوزيل). كما يعمل الفانكومايسين أيضًا على منع انتقال الببتيدات من الناحية الهيكلية. الفانكومايسين مبيد للجراثيم ضد مسببات الأمراض البكتيرية إيجابية الجرام ، لكنه غير فعال ضد البكتيريا سالبة الجرام بسبب عدم قدرته على اختراق الغشاء الخارجي الواقي.

يتكون عقار bacitracin من مجموعة من المضادات الحيوية الببتيدية المتشابهة بنيوياً والتي تم عزلها في الأصل من العصوية الرقيقة. يمنع Bacitracin نشاط جزيء معين من غشاء الخلية المسؤول عن حركة سلائف الببتيدوغليكان من السيتوبلازم إلى الجزء الخارجي من الخلية ، مما يمنع في النهاية دمجها في جدار الخلية. Bacitracin فعال ضد مجموعة واسعة من البكتيريا ، بما في ذلك الكائنات إيجابية الجرام الموجودة على الجلد ، مثل المكورات العنقودية و العقدية. على الرغم من أنه قد يتم تناوله عن طريق الفم أو العضل في بعض الظروف ، فقد ثبت أن الباسيتراسين سام على الكلى (يضر بالكلى). لذلك ، يتم دمجه بشكل أكثر شيوعًا مع نيومايسين وبوليميكسين في المراهم الموضعية مثل نيوسبورين.

Table ( PageIndex {2} ): الأدوية التي تمنع تكوين جدار الخلية البكتيرية
آلية العملفئة المخدراتأدوية معينةطبيعي أو شبه صناعيطيف من النشاط
تتفاعل مباشرة مع PBPs وتثبط نشاط الترانسببتيدازالبنسليناتالبنسلين جي ، البنسلين الخامسطبيعي >> صفةضيق الطيف ضد البكتيريا موجبة الجرام وقليل من البكتيريا سالبة الجرام
أمبيسلين ، أموكسيسيلينشبه الاصطناعيةضيق الطيف ضد البكتيريا موجبة الجرام ولكن مع زيادة الطيف السالب الجرام
ميثيسيلينشبه الاصطناعيةطيف ضيق ضد البكتيريا موجبة الجرام فقط ، بما في ذلك السلالات المنتجة للبنسليناز
السيفالوسبوريناتسيفالوسبورين سيطبيعي >> صفةطيف ضيق مشابه للبنسلين ولكن مع زيادة الطيف سالب الجرام
الجيل الأول من السيفالوسبوريناتشبه الاصطناعيةطيف ضيق مشابه للسيفالوسبورين سي
الجيل الثاني من السيفالوسبوريناتشبه الاصطناعيةطيف ضيق ولكن مع زيادة طيف الجرام السلبي مقارنة بالجيل الأول
الجيل الثالث والرابع من السيفالوسبوريناتشبه الاصطناعيةطيف واسع ضد البكتيريا موجبة الجرام وسالبة الجرام ، بما في ذلك بعض منتجي بيتا لاكتاماز
الجيل الخامس من السيفالوسبوريناتشبه الاصطناعيةطيف واسع ضد البكتيريا موجبة الجرام وسالبة الجرام ، بما في ذلك MRSA
مونوباكتامزأزترونامشبه الاصطناعيةطيف ضيق ضد البكتيريا سالبة الجرام ، بما في ذلك بعض منتجي بيتا لاكتاماز
كاربابينيماتImipenem ، Meropenem ، doripenemشبه الاصطناعيةأوسع طيف من β-lactam ضد البكتيريا موجبة الجرام وسالبة الجرام ، بما في ذلك العديد من منتجي β-lactamase
الجزيئات الكبيرة التي ترتبط بسلسلة الببتيد للوحدات الفرعية الببتيدوغليكان ، تمنع التحوّل الجليكوزيل و transpeptidationجليكوببتيداتفانكومايسينطبيعي >> صفةطيف ضيق ضد البكتيريا موجبة الجرام فقط ، بما في ذلك السلالات المقاومة للأدوية المتعددة
كتلة النقل للوحدات الفرعية الببتيدوغليكان عبر الغشاء السيتوبلازميباسيتراسينباسيتراسينطبيعي >> صفةطيف واسع ضد البكتيريا موجبة الجرام وسالبة الجرام

تمرين ( PageIndex {1} )

وصف طريقة عمل β-lactams.

مثبطات التخليق الحيوي للبروتين

تختلف الريبوسومات السيتوبلازمية الموجودة في الخلايا الحيوانية (80S) من الناحية الهيكلية عن تلك الموجودة في الخلايا البكتيرية (70S) ، مما يجعل التخليق الحيوي للبروتين هدفًا انتقائيًا جيدًا للأدوية المضادة للبكتيريا. تمت مناقشة عدة أنواع من مثبطات التخليق الحيوي للبروتين في هذا القسم وتم تلخيصها في الشكل ( PageIndex {3} ).

مثبطات تخليق البروتين التي تربط الوحدة الفرعية 30S

الأمينوغليكوزيدات عبارة عن عقاقير كبيرة مضادة للبكتيريا ذات قطبية عالية والتي ترتبط بالوحدة الفرعية 30S من الريبوسومات البكتيرية ، مما يضعف القدرة على التدقيق اللغوي لمركب الريبوسوم. يتسبب هذا الضعف في عدم التطابق بين الكودونات ومضادات الكودونات ، مما يؤدي إلى إنتاج بروتينات تحتوي على أحماض أمينية غير صحيحة وبروتينات مختصرة تدخل في الغشاء السيتوبلازمي. يؤدي اضطراب الغشاء الخلوي بالبروتينات المعيبة إلى قتل الخلايا البكتيرية. إن الأمينوغليكوزيدات ، التي تشمل عقاقير مثل الستربتومايسين ، والجنتاميسين ، والنيومايسين ، والكاناميسين ، هي مضادات جراثيم قوية واسعة الطيف. ومع ذلك ، فقد ثبت أن الأمينوغليكوزيدات سامة كلوية (ضارة للكلى) ، وسامة عصبية (ضارة بالجهاز العصبي) ، وسامة للأذن (ضارة بالأذن).

فئة أخرى من المركبات المضادة للبكتيريا التي ترتبط بالوحدة الفرعية 30S هي التتراسيكلينات. على عكس الأمينوغليكوزيدات ، فإن هذه الأدوية مقاومة للجراثيم وتمنع تخليق البروتين عن طريق منع ارتباط الحمض الريبي النووي النقال مع الريبوسوم أثناء الترجمة. التتراسيكلينات التي تحدث بشكل طبيعي والتي تنتجها سلالات مختلفة من ستربتوميسيس تم اكتشافه لأول مرة في الأربعينيات من القرن الماضي ، كما تم إنتاج العديد من التتراسيكلينات شبه المصنعة ، بما في ذلك الدوكسيسيكلين والتيجيسيكلين. على الرغم من أن التتراسيكلينات واسعة النطاق في تغطيتها لمسببات الأمراض البكتيرية ، إلا أن الآثار الجانبية التي يمكن أن تحد من استخدامها تشمل السمية الضوئية ، والتغير الدائم في لون الأسنان النامية ، وتسمم الكبد بجرعات عالية أو في المرضى الذين يعانون من ضعف كلوي.

مثبطات تخليق البروتين التي تربط الوحدة الفرعية 50S

هناك عدة فئات من الأدوية المضادة للبكتيريا التي تعمل من خلال الارتباط بالوحدة الفرعية 50S من الريبوسومات البكتيرية. تحتوي العقاقير المضادة للبكتيريا من الماكروليد على بنية حلقة كبيرة ومعقدة وهي جزء من فئة أكبر من المستقلبات الثانوية المنتجة بشكل طبيعي والتي تسمى polyketides ، وهي مركبات معقدة يتم إنتاجها بطريقة تدريجية من خلال الإضافة المتكررة لوحدات ثنائية الكربون بواسطة آلية مماثلة لتلك المستخدمة في تخليق الأحماض الدهنية. الماكروليدات هي أدوية واسعة الطيف للجراثيم تمنع استطالة البروتينات عن طريق تثبيط تكوين رابطة الببتيد بين مجموعات محددة من الأحماض الأمينية. كان الماكروليد الأول هو الإريثروميسين. تم عزله في عام 1952 عن Streptomyces erythreus ويمنع النقل. تشمل الماكروليدات شبه الاصطناعية أزيثروميسين وتيليثروميسين. بالمقارنة مع الإريثروميسين ، فإن أزيثروميسين له طيف أوسع من النشاط ، وآثار جانبية أقل ، وعمر نصفي أطول بشكل ملحوظ (1.5 ساعة للإريثروميسين مقابل 68 ساعة للأزيثروميسين) مما يسمح بجرعة مرة واحدة يوميًا ودورة علاجية قصيرة لمدة 3 أيام (أي ، تركيبة Zpac) لمعظم الالتهابات. Telithromycin هو أول مادة شبه اصطناعية ضمن الفئة المعروفة باسم الكيتوليدات. على الرغم من أن التليثروميسين يُظهر فاعلية ونشاطًا متزايدًا ضد مسببات الأمراض المقاومة لماكرولايد ، فإن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) قد حدت من استخدامه لعلاج الالتهاب الرئوي المكتسب من المجتمع ويتطلب أقوى ملصق "تحذير الصندوق الأسود" للدواء بسبب السمية الكبدية الخطيرة .

تشتمل اللينكوزاميدات على لينكومايسين المنتج بشكل طبيعي وكليندامايسين شبه اصطناعي. على الرغم من اختلافها هيكليًا عن الماكروليدات ، إلا أن اللينكوساميدات تتشابه في طريقة عملها مع الماكروليدات من خلال الارتباط بالوحدة الفرعية الريبوسومية 50S ومنع تكوين رابطة الببتيد. لينكوساميدات فعالة بشكل خاص ضد الالتهابات بالمكورات العقدية والمكورات العنقودية.

يمثل عقار الكلورامفينيكول فئة أخرى متميزة من الناحية الهيكلية من مضادات البكتيريا التي ترتبط أيضًا بالريبوسوم 50S ، مما يمنع تكوين رابطة الببتيد. الكلورامفينيكول ، التي تنتجها Streptomyces venezuelaeتم اكتشافه في عام 1947 ؛ في عام 1949 ، أصبح أول مضاد حيوي واسع الطيف تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء. على الرغم من أنه مضاد حيوي طبيعي ، إلا أنه سهل التركيب أيضًا وكان أول دواء مضاد للبكتيريا يتم إنتاجه بكميات كبيرة. نتيجة للإنتاج الضخم ، والتغطية الواسعة الطيف ، والقدرة على اختراق الأنسجة بكفاءة ، استخدم الكلورامفينيكول تاريخياً لعلاج مجموعة واسعة من العدوى ، من التهاب السحايا إلى حمى التيفوئيد إلى التهاب الملتحمة. لسوء الحظ ، فإن الآثار الجانبية الخطيرة ، مثل متلازمة الطفل الرمادي القاتلة ، وقمع إنتاج نخاع العظام ، قد حدت من دورها السريري. يتسبب الكلورامفينيكول أيضًا في فقر الدم بطريقتين مختلفتين. تتضمن إحدى الآليات استهداف ريبوسومات الميتوكوندريا داخل الخلايا الجذعية المكونة للدم ، مما يتسبب في قمع قابل للعكس يعتمد على الجرعة لإنتاج خلايا الدم. بمجرد التوقف عن تناول جرعات الكلورامفينيكول ، يعود إنتاج خلايا الدم إلى طبيعته. تسلط هذه الآلية الضوء على التشابه بين ريبوسومات 70S للبكتيريا و 70S ريبوسومات داخل الميتوكوندريا لدينا. الآلية الثانية لفقر الدم هي خاصة (أي أن الآلية غير مفهومة) ، وتنطوي على خسارة قاتلة لا رجعة فيها في إنتاج خلايا الدم المعروفة باسم فقر الدم اللاتنسجي. آلية فقر الدم اللاتنسجي هذه لا تعتمد على الجرعة ويمكن أن تتطور بعد توقف العلاج. بسبب مخاوف السمية ، أصبح استخدام الكلورامفينيكول في البشر نادرًا في الولايات المتحدة ويقتصر على الالتهابات الشديدة التي لا يمكن علاجها بمضادات حيوية أقل سمية. ولأن آثاره الجانبية أقل حدة في الحيوانات ، فإنه يستخدم في الطب البيطري.

الأوكسازوليدينون ، بما في ذلك linezolid ، هي فئة جديدة واسعة الطيف من مثبطات تخليق البروتين الاصطناعية التي ترتبط بالوحدة الفرعية الريبوزومية 50S لكل من البكتيريا موجبة الجرام وسالبة الجرام. ومع ذلك ، فإن آلية عملها تبدو مختلفة نوعًا ما عن مثبطات تخليق البروتين المرتبطة بالوحدة الفرعية 50S الأخرى التي تمت مناقشتها بالفعل. بدلاً من ذلك ، يبدو أنها تتداخل مع تكوين مجمع البدء (ارتباط الوحدة الفرعية 50S والوحدة الفرعية 30S وعوامل أخرى) للترجمة ، كما أنها تمنع انتقال البروتين النامي من موقع الريبوسوم A إلى موقع P. يلخص الجدول ( PageIndex {3} ) مثبطات تخليق البروتين.

الجدول ( PageIndex {3} ): الأدوية التي تمنع تخليق البروتين البكتيري
الهدف الجزيئيآلية العملفئة المخدراتأدوية معينةجراثيم أو مبيد للجراثيمطيف من النشاط
30S الوحدة الفرعيةيسبب عدم التطابق بين الكودونات ومضادات الشفرات ، مما يؤدي إلى بروتينات معيبة تدخل في الغشاء السيتوبلازمي وتعطلهأمينوغليكوزيداتستربتومايسين ، جنتاميسين ، نيومايسين ، كاناميسينمبيد للجراثيمطيف واسع
كتل ارتباط الحمض الريبي النووي النقال مع الريبوسومالتتراسيكلينالتتراسيكلين ، الدوكسيسيكلين ، التيجيسيكلينكابح للجراثيمطيف واسع
50S الوحدة الفرعيةيمنع تكوين رابطة الببتيد بين الأحماض الأمينيةالماكروليداتالاريثروميسين ، أزيثروميسين ، تيليثروميسينكابح للجراثيمطيف واسع
لينكوساميداتلينكومايسين ، كليندامايسينكابح للجراثيمالطيف الضيق
لا ينطبقالكلورامفينيكولكابح للجراثيمطيف واسع
يتداخل مع تكوين مجمع البدء بين وحدات فرعية 50S و 30S وعوامل أخرى.أوكسازوليدينونلينزوليدكابح للجراثيمطيف واسع

تمرين ( PageIndex {2} )

قارن وقارن بين الأنواع المختلفة لمثبطات تخليق البروتين.

مثبطات وظيفة الغشاء

تستهدف مجموعة صغيرة من مضادات الجراثيم الغشاء البكتيري كوضع عملها (Table ( PageIndex {4} )). البوليميكسين هو مضاد حيوي طبيعي متعدد الببتيد تم اكتشافه لأول مرة في عام 1947 كمنتجات عصية بوليميكسا؛ تم استخدام polymyxin B و polymyxin E (colistin) سريريًا فقط. إنها محبة للدهون ولها خصائص شبيهة بالمنظفات وتتفاعل مع مكون عديد السكاريد الدهني للغشاء الخارجي للبكتيريا سالبة الجرام ، مما يؤدي في النهاية إلى تعطيل أغشيتها الخارجية والداخلية وقتل الخلايا البكتيرية. لسوء الحظ ، فإن آلية استهداف الأغشية ليست سمية انتقائية ، وهذه الأدوية تستهدف أيضًا غشاء الخلايا في الكلى والجهاز العصبي وتتلفها عند إعطائها بشكل جهازي.بسبب هذه الآثار الجانبية الخطيرة وسوء امتصاصها من الجهاز الهضمي ، يتم استخدام بوليميكسين ب في مراهم المضادات الحيوية الموضعية التي لا تستلزم وصفة طبية (على سبيل المثال ، نيوسبورين) ، وكان كوليستين الفم يستخدم تاريخياً فقط لتطهير الأمعاء لمنع الالتهابات التي تنشأ من الأمعاء الميكروبات في المرضى الذين يعانون من نقص المناعة أو أولئك الذين يخضعون لبعض جراحات البطن. ومع ذلك ، أدى ظهور وانتشار مسببات الأمراض المقاومة للأدوية المتعددة إلى زيادة استخدام الكوليستين الوريدي في المستشفيات ، وغالبًا ما يكون علاجًا أخيرًا لعلاج الالتهابات الخطيرة. دابتومايسين المضاد للبكتيريا هو ببتيد شحمي دوري ينتج بواسطة Streptomyces roseosporus يبدو أنه يعمل مثل البوليميكسين ، حيث يتم إدخاله في غشاء الخلية البكتيرية وتعطيله. ومع ذلك ، على عكس البوليميكسين B والكوليستين ، اللذين يستهدفان البكتيريا سالبة الجرام فقط ، فإن دابتومايسين يستهدف على وجه التحديد البكتيريا موجبة الجرام. عادة ما يتم إعطاؤه عن طريق الوريد ويبدو أنه جيد التحمل ، مما يُظهر سمية عكسية في عضلات الهيكل العظمي.

الجدول ( PageIndex {4} ): الأدوية التي تمنع وظيفة الغشاء البكتيري
آلية العملفئة المخدراتأدوية معينةطيف من النشاطالاستخدام السريري
يتفاعل مع عديد السكاريد الدهني في الغشاء الخارجي للبكتيريا سالبة الجرام ، مما يؤدي إلى قتل الخلية من خلال التمزق النهائي للغشاء الخارجي والغشاء السيتوبلازميبوليميكسينبوليميكسين بطيف ضيق ضد البكتيريا سالبة الجرام ، بما في ذلك السلالات المقاومة للأدوية المتعددةالمستحضرات الموضعية للوقاية من التهابات الجروح
Polymyxin E (كوليستين)طيف ضيق ضد البكتيريا سالبة الجرام ، بما في ذلك السلالات المقاومة للأدوية المتعددةالجرعات الفموية لتطهير الأمعاء لمنع العدوى في المرضى الذين يعانون من نقص المناعة أو المرضى الذين يخضعون لعمليات جراحية / إجراءات جائرة.
الجرعات في الوريد لعلاج الالتهابات الجهازية الخطيرة التي تسببها مسببات الأمراض المقاومة للأدوية المتعددة
يدخل في الغشاء السيتوبلازمي للبكتيريا موجبة الجرام ، مما يعطل الغشاء ويقتل الخليةليبوببتيددابتوميسينطيف ضيق ضد البكتيريا موجبة الجرام ، بما في ذلك السلالات المقاومة للأدوية المتعددةالتهابات الجلد والبنية المعقدة وتجرثم الدم التي تسببها مسببات الأمراض إيجابية الجرام ، بما في ذلك MRSA

تمرين ( PageIndex {3} )

كيف تمنع البوليميكسين وظيفة الغشاء؟

مثبطات تخليق الحمض النووي

تعمل بعض الأدوية المضادة للبكتيريا عن طريق تثبيط تخليق الحمض النووي (الجدول ( فهرس الصفحة {5} )). على سبيل المثال ، الميترونيدازول هو عضو شبه اصطناعي من عائلة نيتروإيميدازول وهو أيضًا مضاد طفيلي. يتداخل مع تكرار الحمض النووي في الخلايا المستهدفة. عقار ريفامبين هو عضو شبه صناعي من عائلة ريفاميسين ويعمل عن طريق منع نشاط بوليميراز الحمض النووي الريبي في البكتيريا. تختلف إنزيمات بوليميراز الحمض النووي الريبي في البكتيريا من الناحية الهيكلية عن تلك الموجودة في حقيقيات النوى ، مما يوفر سمية انتقائية ضد الخلايا البكتيرية. يتم استخدامه لعلاج مجموعة متنوعة من الالتهابات ، ولكن استخدامه الأساسي ، غالبًا في كوكتيل مع أدوية أخرى مضادة للبكتيريا ، يكون ضد البكتيريا الفطرية التي تسبب مرض السل. على الرغم من انتقائية آليته ، يمكن للريفامبين تحفيز إنزيمات الكبد لزيادة التمثيل الغذائي للأدوية الأخرى التي يتم تناولها (العداء) ، مما يؤدي إلى تسمم الكبد (سمية الكبد) ويؤثر سلبًا على التوافر البيولوجي والتأثير العلاجي للأدوية المصاحبة.

أحد أفراد عائلة الكينولون ، وهي مجموعة من مضادات الميكروبات الاصطناعية ، هو حمض الناليديكسيك. تم اكتشافه في عام 1962 كمنتج ثانوي أثناء تخليق الكلوروكين ، وهو دواء مضاد للملاريا. حمض الناليديكسيك يثبط بشكل انتقائي نشاط جريز الحمض النووي البكتيري ، ويمنع تكاثر الحمض النووي. أدت التعديلات الكيميائية على العمود الفقري الأصلي للكينولون إلى إنتاج الفلوروكينولونات ، مثل سيبروفلوكساسين وليفوفلوكساسين ، والتي تثبط أيضًا نشاط جريز الحمض النووي. سيبروفلوكساسين وليفوفلوكساسين فعالان ضد مجموعة واسعة من البكتيريا موجبة الجرام أو سالبة الجرام ، وهما من أكثر المضادات الحيوية الموصوفة شيوعًا المستخدمة لعلاج مجموعة واسعة من العدوى ، بما في ذلك التهابات المسالك البولية والتهابات الجهاز التنفسي والتهابات البطن والتهابات الجلد . ومع ذلك ، على الرغم من سميتها الانتقائية ضد غريز الحمض النووي ، فإن الآثار الجانبية المرتبطة بمختلف الفلوروكينولونات تشمل السمية الضوئية ، والسمية العصبية ، والسمية القلبية ، واختلال استقلاب الجلوكوز ، وزيادة خطر تمزق الأوتار.

الجدول ( PageIndex {5} ): الأدوية التي تمنع تكوين الأحماض النووية البكتيرية
آليات العملفئة المخدراتأدوية معينةطيف من النشاطالاستخدام السريري
يمنع نشاط بوليميراز الحمض النووي الريبي البكتيري ويمنع النسخ ، مما يؤدي إلى قتل الخليةريفاميسينريفامبينطيف ضيق مع نشاط ضد أعداد موجبة الجرام وأعداد محدودة من البكتيريا سالبة الجرام. نشط أيضا ضد السل الفطري.العلاج المركب لعلاج السل
يمنع نشاط DNA gyrase ويمنع تكاثر الحمض النووي ، مما يؤدي إلى قتل الخليةالفلوروكينولوناتسيبروفلوكساسين ، أوفلوكساسين ، موكسيفلوكساسينطيف واسع ضد البكتيريا موجبة الجرام وسالبة الجراممجموعة واسعة من الالتهابات الجلدية والجهازية

تمرين ( PageIndex {4} )

لماذا لا تستهدف مثبطات تخليق الحمض النووي البكتيري الخلايا المضيفة؟

تتحكم بعض العقاقير الاصطناعية في العدوى البكتيرية من خلال العمل كمضادات الأيض ، وهي مثبطات تنافسية لأنزيمات التمثيل الغذائي البكتيرية (Table ( PageIndex {6} )). السلفوناميدات (أدوية السلفا) هي أقدم العوامل المضادة للبكتيريا الاصطناعية وهي نظائرها الهيكلية الفقرة-حمض أمينوبنزويك (PABA) ، وسيط مبكر في تخليق حمض الفوليك (الشكل ( PageIndex {4} )). عن طريق تثبيط الإنزيم المتضمن في إنتاج حمض ثنائي هيدرو فوليك ، تمنع السلفوناميدات التخليق الحيوي البكتيري لحمض الفوليك ، وبالتالي ، البيريميدينات والبيورينات اللازمة لتخليق الحمض النووي. توفر آلية العمل هذه تثبيطًا للجراثيم للنمو ضد مجموعة واسعة من مسببات الأمراض إيجابية الجرام وسالبة الجرام. نظرًا لأن البشر يحصلون على حمض الفوليك من الطعام بدلاً من تصنيعه داخل الخلايا ، فإن السلفوناميدات سامة انتقائية للبكتيريا. ومع ذلك ، فإن ردود الفعل التحسسية لعقاقير السلفا شائعة. تتشابه السلفونات من الناحية الهيكلية مع السلفوناميدات ولكنها لا تستخدم بشكل شائع اليوم باستثناء علاج مرض هانسن (الجذام).

تريميثوبريم مركب اصطناعي مضاد للميكروبات يعمل كمضاد للأيض داخل نفس مسار تخليق حمض الفوليك مثل السلفوناميدات. ومع ذلك ، فإن تريميثوبريم هو نظير هيكلي لحمض ثنائي هيدرو فوليك ويثبط خطوة لاحقة في المسار الأيضي (الشكل ( PageIndex {4} )). يستخدم Trimethoprim بالاشتراك مع عقار السلفا sulfamethoxazole لعلاج التهابات المسالك البولية والتهابات الأذن والتهاب الشعب الهوائية. كما تمت مناقشته ، فإن مزيج تريميثوبريم و سلفاميثوكسازول هو مثال على التآزر المضاد للبكتيريا. عند استخدامه بمفرده ، فإن كل مضاد استقلاب يقلل فقط من إنتاج حمض الفوليك إلى مستوى يحدث فيه تثبيط الجراثيم للنمو. ومع ذلك ، عند استخدامه معًا ، يؤدي تثبيط كلتا الخطوتين في المسار الأيضي إلى تقليل تخليق حمض الفوليك إلى مستوى مميت للخلية البكتيرية. نظرًا لأهمية حمض الفوليك أثناء نمو الجنين ، يجب مراعاة استخدام عقاقير السلفا وتريميثوبريم بعناية أثناء الحمل المبكر.

عقار أيزونيازيد هو مضاد للأيض وله سمية محددة للبكتيريا المتفطرة ويستخدم منذ فترة طويلة مع ريفامبين أو الستربتومايسين في علاج مرض السل. يتم إعطاؤه كدواء أولي ، يتطلب التنشيط من خلال عمل إنزيم البيروكسيديز البكتيري داخل الخلايا ، مما يؤدي إلى منع تخليق الحمض الأساسي للفطريات. لجدران الخلايا الفطرية. تشمل الآثار الجانبية المحتملة لاستخدام أيزونيازيد السمية الكبدية والسمية العصبية والسمية الدموية (فقر الدم).

الجدول ( PageIndex {6} ): الأدوية المضادة للأيض
هدف مسار التمثيل الغذائيآلية العملفئة المخدراتأدوية معينةطيف من النشاط
تخليق حمض الفوليكيثبط الإنزيم المتضمن في إنتاج حمض ثنائي هيدرو فوليكالسلفوناميداتسلفاميثوكسازولطيف واسع ضد البكتيريا موجبة الجرام وسالبة الجرام
السلفوناتدابسون
يمنع الإنزيم المتضمن في إنتاج حمض تتراهيدروفوليكلا ينطبقتريميثوبريمطيف واسع ضد البكتيريا موجبة الجرام وسالبة الجرام
تخليق حمض الميكوليكيتداخل مع تخليق حمض الميكوليكلا ينطبقأيزونيازيدطيف ضيق ضد المتفطرة spp. ، بما في ذلك مرض السل

تمرين ( PageIndex {5} )

كيف تستهدف السلفوناميدات والتريميثوبريم البكتيريا بشكل انتقائي؟

مثبط لـ ATP Synthase

Bedaquiline ، الذي يمثل فئة المركبات الاصطناعية المضادة للبكتيريا المسماة diarylquinolones ، يستخدم طريقة عمل جديدة تمنع بشكل خاص نمو البكتيريا الفطرية. على الرغم من أن الآلية المحددة لم يتم توضيحها بعد ، يبدو أن هذا المركب يتداخل مع وظيفة تركيبات ATP ، ربما عن طريق التدخل في استخدام تدرج أيون الهيدروجين لتخليق ATP عن طريق الفسفرة المؤكسدة ، مما يؤدي إلى انخفاض إنتاج ATP. نظرًا لآثاره الجانبية ، بما في ذلك السمية الكبدية وعدم انتظام ضربات القلب المحتمل أن يكون مميتًا ، فإن استخدامه مخصص لحالات السل الخطيرة التي لا يمكن علاجها.

لمعرفة المزيد حول المبادئ العامة للعلاج بمضادات الميكروبات وأنماط العمل البكتيرية ، تفضل بزيارة موقع تعلم مقاومة مضادات الميكروبات بجامعة ولاية ميتشيغان ، ولا سيما الصفحات من 6 إلى 9.

التركيز السريري: الجزء الثاني

بعد قراءة التاريخ الصحي لماريسا ، لاحظ الطبيب أنه أثناء مكوثها في المستشفى في فيتنام ، تم إجراء قسطرة لها وتلقيت الأدوية المضادة للميكروبات سيفتازيديم وميترونيدازول. عند معرفة ذلك ، أمر الطبيب بإجراء فحص بالأشعة المقطعية لبطن ماريسا لاستبعاد التهاب الزائدة الدودية. كما طلب الطبيب عمل الدم لمعرفة ما إذا كان لديها ارتفاع في عدد خلايا الدم البيضاء ، وأمر بإجراء اختبار تحليل البول وزرع البول للبحث عن وجود خلايا الدم البيضاء وخلايا الدم الحمراء والبكتيريا.

عادت عينة بول ماريسا إيجابية لوجود البكتيريا ، مما يشير إلى التهاب المسالك البولية (UTI). وصف الطبيب سيبروفلوكساسين. في غضون ذلك ، تمت زراعة بولها لزراعة البكتيريا لمزيد من الفحوصات.

تمرين ( PageIndex {6} )

  1. ما هي أنواع مضادات الميكروبات التي توصف عادة لعدوى المسالك البولية؟
  2. استنادًا إلى الأدوية المضادة للميكروبات التي تم إعطاؤها لها في فيتنام ، أي من مضادات الميكروبات لعلاج التهاب المسالك البولية قد تتوقع أن تكون غير فعالة؟

المفاهيم الأساسية والملخص

  • تظهر المركبات المضادة للبكتيريا سمية انتقائية، إلى حد كبير بسبب الاختلافات بين بنية الخلية بدائية النواة وحقيقية النواة.
  • مثبطات تخليق جدار الخلية ، بما في ذلك β-lactams، ال جليكوببتيدات، و باسيتراسين، تتداخل مع تخليق الببتيدوغليكان ، مما يجعل الخلايا البكتيرية أكثر عرضة للتحلل الاسموزي.
  • هناك مجموعة متنوعة من مثبطات تخليق البروتين البكتيرية واسعة الطيف التي تستهدف بشكل انتقائي ريبوسوم بدائية النواة 70S ، بما في ذلك تلك التي ترتبط بالوحدة الفرعية 30S (أمينوغليكوزيدات و التتراسيكلين) وغيرها التي ترتبط بالوحدة الفرعية 50S (الماكروليدات, لينكوزاميدات, الكلورامفينيكول، و أوكسازوليدينون).
  • بوليميكسين هي مضادات حيوية متعددة الببتيد محبة للدهون تستهدف مكون عديد السكاريد الدهني للبكتيريا سالبة الجرام وتعطل في النهاية سلامة الأغشية الخارجية والداخلية لهذه البكتيريا.
  • مثبطات تخليق الحمض النووي ريفاميسين و الفلوروكينولونات استهداف نسخ الحمض النووي الريبي البكتيري وتكرار الحمض النووي ، على التوالي.
  • بعض الأدوية المضادة للبكتيريا مضادات الأيض، تعمل كمثبطات تنافسية للإنزيمات الأيضية البكتيرية. السلفوناميدات و تريميثوبريم هي مضادات الأيض التي تتداخل مع تخليق حمض الفوليك البكتيري. أيزونيازيد هو مضاد للأيض يتداخل مع تخليق حمض الميكوليك في المتفطرات.

مساهم

  • نينا باركر (جامعة شيناندواه) ومارك شنيغورت (جامعة ولاية ويتشيتا) وآنه-هيو ثي تو (جامعة ولاية جورجيا الجنوبية الغربية) وفيليب ليستر (كلية وسط نيو مكسيكو المجتمعية) وبريان إم فورستر (جامعة سانت جوزيف) مع العديد المؤلفين المساهمين. المحتوى الأصلي عبر Openstax (CC BY 4.0 ؛ الوصول مجانًا على https://openstax.org/books/microbiology/pages/1-introduction)


حساسية المضادات الحيوية والتحليلات الجزيئية لعزلات Enterobacter cloacae السريرية في مقاطعة هيلونغجيانغ الشرقية ، الصين

خلفية: Enterobacter cloacae أحد مسببات الأمراض الانتهازية الناشئة. أجرينا دراسة بأثر رجعي لتقييم الحساسية لمضادات الميكروبات وفحصنا الخصائص الجزيئية لعزلات Enterobacter cloacae المقاومة للكاربابينيم (CREL).

أساليب: تم جمع ثلاثمائة واثنين وأربعين عزلة من Enterobacter cloacae من يناير 2014 إلى ديسمبر 2018. تم جمع عشر سلالات من CREL لمزيد من البحث. تم تحليل تحديد الأنواع والتركيزات المثبطة الدنيا (MICs) لجميع المضادات الحيوية المختبرة باستخدام نظام Vitek 2 المضغوط (BioMerieux ، فرنسا) واستكملها بطريقة انتشار القرص. تم إجراء تفاعل البلمرة المتسلسل (PCR) للكشف عن جينات مقاومة إنزيم بيتا لاكتاماز (ESBL) الممتد الطيف.

نتائج: أظهرت النتائج أن معظم العزلات ظلت عرضة للمضادات الحيوية المختبرة ، إلا أن معدل مقاومة Cefepime آخذ في الازدياد في السنوات الأخيرة. سلالة واحدة تشترك في إنتاج نيودلهي Metallo-β-lactamase NDM-1 و Imipenem hydrolase IMP-4. تسلط العزلات المنتجة لـ NDM-1 و IMP-4 الضوء على أن المراقبة النشطة ضرورية لمنع انتشار البكتيريا بشكل أكبر. أظهرت الكتابة المتسلسلة متعددة التركيز البؤري (MLST) أن اثنين من العزلات المنتجة لـ KPC مخصصة لـ ST93 ، وعزلتان تحملان NDM-1 مخصصة لـ ST1120. علاوة على ذلك ، أظهر تحليل MEGA أن ST93 و ST256 و ST1120 لها تماثل ، مما يدل على أن CREL في منطقتنا لديها مخاطر انتشار محتملة.

الاستنتاجات: تشير هذه النتائج إلى أن الانتشار النسيلي لـ CREL قد يحدث في هذه المنطقة ويجب أن يؤخذ على محمل الجد. تسلط دراستنا الضوء على الحاجة الملحة لمراقبة هذه العزلات لمنع انتشارها بشكل أكبر.

الكلمات الدالة: التحليلات الجزيئية لقابلية المضادات الحيوية المعوية.


نمذجة تأثيرات إدخال مضاد حيوي جديد في بيئة المستشفى: دراسة حالة

لا تزال الزيادة في مقاومة المضادات الحيوية تشكل خطرًا على الصحة العامة حيث يتم إنتاج عدد قليل جدًا من المضادات الحيوية الجديدة ، وتزايد البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية الموصوفة حاليًا. في بيئة مستشفى نموذجية ، قد يجد المرء مرضى مستعمرين ببكتيريا مقاومة لمضاد حيوي واحد ، أو ، لخطر أكثر ظهورًا ، قد يكون المرضى مستعمرين ببكتيريا مقاومة لمضادات حيوية متعددة. تم تنفيذ الاحتياطات لمحاولة منع نمو وانتشار مقاومة مضادات الميكروبات مثل الحد من توزيع المضادات الحيوية وزيادة غسل اليدين ومنع الحاجز ، ومع ذلك ، لا يزال ظهور هذه المقاومة واضحًا. نتيجة لذلك ، هناك حركة جديدة لمحاولة إعادة فحص الحاجة إلى تطوير مضادات حيوية جديدة. في هذه الورقة ، نستخدم نماذج رياضية لدراسة الفوائد المحتملة لتطبيق مضاد حيوي جديد في هذه البيئة من خلال هذه النماذج ، ندرس استخدام مضاد حيوي جديد يتم توزيعه بطرق مختلفة وكيف يمكن أن يقلل ذلك من المقاومة الكلية في المستشفى. نقارن العديد من النماذج المختلفة التي يوجد فيها مرضى مستعمرون ببكتيريا مقاومة فردية ومزدوجة ، بما في ذلك نموذج لا يحتوي على بروتوكولات علاج إضافية للسكان المستعمرين ببكتيريا مقاومة مزدوجة بالإضافة إلى نماذج بما في ذلك العزل و / أو العلاج باستخدام نوع جديد. مضاد حيوي. ندرس فوائد وقيود كل سيناريو في عمليات المحاكاة المقدمة.


9.3: المضادات الحيوية - علم الأحياء

يُفضل الفيروس المرتبط بالغدة (AAV) على نطاق واسع باعتباره ناقلًا للعلاج الجيني ، وقد تم اختباره في أكثر من 200 تجربة إكلينيكية على المستوى الدولي. لتحسين التسليم المستهدف ، تم استكشاف مجموعة متنوعة من التعديلات الجينية القفيصة ، مثل إدخال البروتينات / الببتيدات المستهدفة في غلاف القفيصة ، مع بعض النجاح ولكن عمليات الإدخال الأكبر غالبًا ما يكون لها تأثيرات ضارة لا يمكن التنبؤ بها على تكوين القفيصة وتسليم الجينات. هنا ، نوضح منصة معيارية لدمج الببتيدات الخارجية والبروتينات في قفيصة AAV بعد الترجمة مع الحفاظ على وظيفة المتجه. قمنا بتزيين قفيصة AAV بزخارف ربط ملفوف بسحاب leucine والتي تُظهر تغايرًا محددًا غير تساهمي. تعرض كابسيدات AAV بنجاح الببتيدات الموسومة بـ hexahistidine باستخدام هذا النهج ، كما هو موضح من خلال تقارب عمود النيكل. قد تسهل منصة عرض البروتين هذه دمج الشقوق البيولوجية على سطح AAV ، مما يوسع إمكانيات تعزيز النواقل والهندسة.

أدينوسين ثلاثي الفوسفات وطريق فعال للكربون للجيل الثاني من الوقود الحيوي أيزوبنتانول
  • كريستوفر ب.
  • تيان تيان
  • ميتشل جي طومسون ،
  • دانيال مينديز بيريز ،
  • نورغول كابلان
  • جاريما جويال ،
  • جينيفر تشينيكي ،
  • ناثان جيه هيلسون ،
  • تايك سون لي و
  • جاي دي كيسلينج*

يتطلب تغير المناخ تطوير طرق محايدة أو سلبية لثاني أكسيد الكربون للمواد الكيميائية المنتجة حاليًا من الكربون الأحفوري. نوضح في هذا البحث مسارًا من جلوكوز الموارد المتجددة إلى الجيل التالي من الوقود الحيوي أيزوبنتانول عن طريق إقران مسار التخليق الحيوي isovaleryl-CoA من Myxococcus xanthus واختزال butyryl-CoA من Clostridium acetobutylicum. أفضل مزيج من سلالة البلازميد و Escherichia coli يصنع 80.50 ± 8.08 (SD) ملغم / لتر من الأيزوبنتانول بعد 36 ساعة في ظل الظروف الهوائية الدقيقة مع تراكب كحول أولي. بالإضافة إلى ذلك ، يُظهر النظام أيضًا تفضيلًا قويًا لإنتاج الأيزوبنتانول على البرينول في الظروف الهوائية الدقيقة. أخيرًا ، يتطلب المسار صفرًا من الأدينوزين ثلاثي الفوسفات ويمكن إقرانه نظريًا مع تحلل السكر غير المؤكسد ، حيث يكون الجمع بين الأكسدة والاختزال من الجلوكوز وبالتالي تجنب فقدان الكربون غير الضروري مثل ثاني أكسيد الكربون. تجعل خصائص المسار هذه مسار isovaleryl-CoA طريقًا جذابًا لإنتاج الأيزوبنتانول لمزيد من التحسين.

مواد حية مُهندَسة بناءً على الاصطياد اللاصق للخلايا القابلة للبرمجة
  • شويقي قوه* ,
  • إميليان دوبوك ،
  • ياهاف رايف ،
  • ميك فيرهاغن ،
  • سيمون إيه إي تويسك ،
  • تيم فان دير هيك ،
  • غيدو جيه إم أورليمانس ،
  • ماكسيم سي إم فان دين أوتيلار ،
  • لورا إس فان هازندونك ،
  • ماريسكا برولس ،
  • Bruno V. Eijkens ،
  • بيم ل. جوستينز ،
  • ساندر ر. كيج ،
  • ويتشو شينغ
  • Martijn Nijs ،
  • جيتسك ستالبرز ،
  • مانوج شارما ،
  • ماريك جيرث ،
  • روي جيه إي إيه بونين ،
  • كيس فيردوين ،
  • مارتن ميركس ،
  • Ilja K. Voets* ، و
  • توم ف. أ. دي جريف*

تتمتع المواد الحية المصممة هندسيًا بإمكانية استخدامات واسعة النطاق مثل الاستشعار البيولوجي وعلاج الأمراض. توفر الخلايا القابلة للبرمجة الأساس الوظيفي للمواد الحية ، ومع ذلك ، فإن إطلاقها في البيئة يثير العديد من مخاوف السلامة الأحيائية.عادةً ما تتضمن التصميمات الحالية التي تحد من إطلاق الخلايا المعدلة وراثيًا تصنيع مواد هجينة متعددة الطبقات باستخدام مصفوفات مسامية ذات مقياس فرعي. ومع ذلك ، فإن الحواجز الفيزيائية الصارمة تحد من انتشار الجزيئات الكبيرة ، وبالتالي فإن ذخيرة الجزيئات المتاحة للتشغيل استجابة لإشارات الاتصال بين الخلايا وبيئتها. هنا ، نقوم بتصميم مادة حية جديدة بعنوان "منصة محاصرة الخلايا في الهلاميات المائية بوساطة الالتصاق" (التصحيح). تعتمد هذه التقنية على الإشريكية القولونية المهندسة التي تعرض بروتين التصاق مشتق من بكتيريا أنتاركتيكا ذات قابلية عالية للجلوكوز. يثبت اللاصق بثبات الإشريكية القولونية في الهلاميات المائية القائمة على ديكستران مع أقطار مسام كبيرة (10-100 ميكرومتر) ويقلل من تسرب البكتيريا في البيئة بما يصل إلى 100 ضعف. كتطبيق لـ PATCH ، قمنا بتصميم E. coli لإفراز البكتريوسين lysostaphin الذي يقتل على وجه التحديد Staphyloccocus aureus مع احتمال ضئيل لزيادة مقاومة المضادات الحيوية. لقد أثبتنا أن المواد الحية التي تحتوي على هذه الإشريكية القولونية التي تفرز ليسوستافين تمنع نمو بكتيريا S. aureus ، بما في ذلك السلالة المقاومة للميثيسيلين (MRSA). تسمح منصتنا القابلة للضبط بالتكامل المستقر للخلايا القابلة للبرمجة في الهلاميات المائية القائمة على ديكستران دون المساس بالانتشار الحر للجزيئات الكبيرة ويمكن أن يكون لها تطبيقات محتملة في التكنولوجيا الحيوية والطب الحيوي.

توسيع الكود الجيني ، وتعبير البروتين ، ووظائف البروتين في العصوية الرقيقة

يتيح التعديل الكيميائي الخاص بالموقع للبروتينات من خلال دمج الأحماض الأمينية غير الكنسية تطبيقات متنوعة ، مثل التصوير والتحقيق وتوسيع وظائف البروتين ، فضلاً عن هندسة العلاجات بدقة. نحن هنا نُبلغ عن استراتيجية عامة تسمح بدمج الأحماض الأمينية غير الكنسية في البروتينات المستهدفة باستخدام طريقة كبت العنبر وإفرازها الفعال في مضيف التعبير ذي الصلة بالتكنولوجيا الحيوية Bacillus subtilis. هذا يسهل التنقية الفعالة للبروتينات المستهدفة مباشرة من المادة الطافية ، متبوعة بوظيفتها باستخدام كيمياء النقر. استخدمنا هذه الإستراتيجية لإدخال norbornene lysine على وجه التحديد في جسم مضاد أحادي السلسلة وتشغيله باستخدام الفلوروفور للكشف عن البروتينات المستهدفة للإنسان.

يتيح تطور المسار الأيضي الموجَّه إمكانية إضافة الهيدروكسيل الوظيفي المعتمد على البتيرين للأحماض الأمينية العطرية في الإشريكية القولونية
  • هاو لو* ,
  • لي يانغ ،
  • سي هيوك كيم ،
  • تيون وولف ،
  • آدم م فيست ،
  • ماركوس هيرجارد ، و
  • برنارد أو. بالسون

يعتبر الهيدروكسيل المعتمد على رباعي هيدروبيوبترين للأحماض الأمينية العطرية الخطوة الأولى في التخليق الحيوي للعديد من المركبات النشطة عصبيًا في البشر. يتمثل التحدي الأساسي في بناء هذه المسارات في الإشريكية القولونية في توفير العامل المساعد غير الأصلي للهيدروكسيلاز ، وهو رباعي هيدروبيوبتيرين. لحل هذه المشكلة ، قمنا بتصميم اختيار جيني يعتمد على نشاط تخليق التيروزين من هيدروكسيلاز فينيل ألانين. باستخدام تطور المختبر التكيفي ، نوضح استخدام هذا الاختيار لاكتشاف: (1) مجموعة دنيا من الإنزيمات غير المتجانسة وطفرة مضيفة (T198I) لتحقيق هذا النوع من كيمياء الهيدروكسيل في الخلايا الكاملة ، (2) التكملة الوظيفية لرباعي هيدروبيوبتيرين بواسطة العوامل المساعدة الأصلية ، و (3) طفرة هيدروكسيلاز التربتوفان لتحسين وفرة البروتين. وبالتالي ، فإن الهدف من وجود هيدروكسيل وظيفي للأحماض الأمينية العطرية في الإشريكية القولونية تم تحقيقه من خلال تطور المسار الأيضي الموجه.

SPLIT: تحفيز مستقر للبروتين باستخدام انتقال مستحث بالضوء
  • إلين هـ. ريد ،
  • بنجامين إس شوستر ،
  • ماثيو سي جود ، و
  • دانيال أ. هامر

تعمل البروتينات المتزامنة كمحاور لتركيز وعزل البروتينات والنيوكليوتيدات وبالتالي تعمل كعضيات عديمة الغشاء لمعالجة فسيولوجيا الخلية. لقد صممنا بروتينًا متماسكًا لإنشاء عضيات مضبوطة وعديمة الغشاء تتجمع استجابة لنبضة ضوئية واحدة. الدافع وراء التماسك هو مجال RGG المضطرب جوهريًا من البروتين LAF-1 ، ويتم ترميز الاستجابة الضوئية بواسطة البروتين PhoCl ، الذي ينشق استجابةً لضوء 405 نانومتر. لقد طورنا بروتينًا اندماجيًا يحتوي على مجال بروتين ربط مالتوز قابل للذوبان ، PhoCl ، ونسختين من مجال RGG. عدة ثوانٍ من الإضاءة عند 405 نانومتر كافية لشق PhoCl ، وإزالة مجال الذوبان وتمكين التماسك الذي يحركه RGG في غضون دقائق في مستحلبات الماء في الزيت ذات الحجم الخلوي. عرضت نسخة محسّنة من هذا النظام تماسكًا مستحثًا بالضوء في Saccharomyces cerevisiae. توفر الطرق الموضحة هنا استراتيجيات جديدة للحث على فصل طور البروتين باستخدام الضوء.

مقالات
نظام عرض سطح الخميرة للإنتاج الميسر وتطبيق Phage Endolysin

يعد الإندوليزين الجرثومي أحد البدائل المحتملة للمضادات الحيوية التقليدية ، لكن القيود الجوهرية لنظام التعبير البكتيري قد تقوض التطبيق الشامل لهذا البروتين العلاجي. للتحايل على هذه القيود ، اعتمدنا نظام عرض سطح الخميرة كمنصة تعبير جديدة للإندوليزين. تم التعبير عن Endolysin LysSA11 من البكتيريا العنقودية SA11 وعرضها على السطح في Saccharomyces cerevisiae لإظهار نشاط مضاد للميكروبات كافٍ ضد Staphylococcus aureus. بدون أي إجراءات لعزل البروتين أو تنقيته ، أظهرنا أن العلاج المباشر لخلايا الخميرة التي تعرض LysSA11 يمكن أن يحقق تقليلًا بمقدار 5 لوغاريتمات للمكورات العنقودية الذهبية القابلة للحياة في غضون 3 ساعات. علاوة على ذلك ، أظهر LysSA11 المعروض على السطح ثباتًا فائقًا على الشكل القابل للذوبان من LysSA11 المنقى خلال 14 يومًا من التخزين في بيئة مبردة. نقترح أن نظام عرض سطح الخميرة هو منصة فعالة ومستقرة ومباشرة لإنتاج الإندوليزين والتطبيقات المضادة للبكتيريا.

تصميم وتوصيف قفص بروتين إيكوساهدرا يتكون من بروتين مزدوج الانصهار يحتوي على ثلاثة عناصر تماثل مميزة
  • كيفن أ. كانون
  • نجوين في ن.
  • كريستيان مورغان و
  • تود O. Yeates*

من خلال استغلال أنواع بسيطة من التناظر الشائعة للعديد من أوليغومرات البروتين الطبيعي كنقطة انطلاق ، نجحت العديد من الدراسات الحديثة في هندسة هياكل البروتين المعقدة ذاتية التجميع التي تذكرنا ولكنها متميزة عن تلك التي تطورت في العالم الطبيعي. كان تصميم أقفاص البروتين المتماثلة ذات مجموعة واسعة من الخصائص ذا أهمية خاصة للتطبيقات المحتملة في مجالات الطب والطاقة والتصوير وغير ذلك. في هذه الدراسة ، قمنا بدمج ثلاثة مكونات بروتينية متناظرة بشكل طبيعي معًا وراثيًا - خماسي ، ومقطع ، وثنائي - بطريقة مصممة لإنشاء قفص بروتيني مكون من 60 نسخة من الوحدة الفرعية للبروتين. كان الاتصال بين الخماسي والديمير مبنيًا على حلزون α مشترك مستمر من أجل التحكم في الاتجاه النسبي لتلك المكونات. بعد اختيار المكونات المناسبة بالطرق الحسابية ، تم اختبار بنية ذات خصائص تصميم مواتية بشكل تجريبي. أشارت طرق المجهر الإلكتروني السلبي وحالة المحلول إلى تشكيل ناجح لقفص مكون من 60 وحدة فرعية عشرية الوجوه ، وكتلة 2.5 MDa وقطر 30 نانومتر. اقترحت الدراسات التجريبية المتنوعة أيضًا درجات كبيرة من المرونة والتشوه غير المتماثل للجسيم المجمع في المحلول. تضيف النتائج أمثلة أخرى للنجاحات والتحديات في تصميم مواد بروتينية دقيقة ذريًا.

تخليق حيوي عالي الكفاءة لهيبوكسانثين في الإشريكية القولونية والتحليل القائم على النسخ من استقلاب البيورين
  • مين ليو ،
  • ينجكسين فو
  • وينجي جاو ،
  • مو زيان* ، و
  • غوانغ تشاو*

للنيوكليوسيدات ونظائرها البيورين وظائف متعددة في فسيولوجيا الخلية ، والمضافات الغذائية ، والمستحضرات الصيدلانية ، ويتم إنتاج بعضها على نطاق واسع باستخدام كائنات دقيقة مختلفة. ومع ذلك ، لا يزال هناك نقص في التخليق الحيوي للبيورينات. في هذه الدراسة ، قمنا بتصميم مسار التخليق الحيوي للبيورين دي نوفو ، والمسارات المتفرعة ، والمنظم العالمي لضمان إنتاج عالي الكفاءة لهيبوكسانثين بواسطة الإشريكية القولونية. أنتجت السلالة Q2973 المهندسة 1243 ملجم / لتر من هيبوكسانثين في تخمير دفعة التغذية ، مصحوبًا بتراكم منخفض للغاية من المنتجات الثانوية مثل الأسيتات والزانثين. أجرينا أيضًا تحليلًا عالميًا للتعبير الجيني لتوضيح آلية تحسين إنتاج الهيبوكسانثين. أظهرت هذه الدراسة جدوى إنتاج الهيبوكسانثين على نطاق واسع بواسطة سلالة الإشريكية القولونية المهندسة ، وتوفر مرجعًا للدراسات اللاحقة على نظائر البيورين والنيوكليوسيدات.

ربط الخلايا المهندسة بتوائمها الرقمية: نظام تحكم في الإصدار لهندسة الإجهاد
  • جوناثان تيليشيا - لوزاردو ،
  • تشارلز وينترهالتر ،
  • Pawe Widera ،
  • جيرزي كوزيرا
  • فيكتور دي لورنزو و
  • ناتاليو كراسنوجور*

نظرًا لأن تسلسل الحمض النووي والتوليف أصبح أرخص وأسهل في الوصول إليه ، فمن المقرر أن ينمو حجم وتعقيد مشاريع الهندسة البيولوجية. ومع ذلك ، على الرغم من وجود تقارب متسارع بين التكنولوجيا الحيوية والتكنولوجيا الرقمية ، فإن النقص في البرامج والتقنيات المختبرية يقلل من القدرة على جعل التكنولوجيا الحيوية أكثر مرونة وقابلية للتكرار والشفافية ، وفي الوقت نفسه ، يحد من أمن وسلامة بنيات البيولوجيا التركيبية . لمعالجة بعض هذه المشاكل جزئيًا ، تقدم هذه الورقة مقاربة لربط الخلايا المهندسة فعليًا ببصمتهم الرقمية - أطلقنا عليها اسم التوأمة الرقمية. يتيح ذلك تتبع التاريخ الهندسي الكامل لخط خلوي في نظام تحكم إصدار متخصص لهندسة إجهاد تعاونية عبر بروتوكولات تشفير شريطية بسيطة.

تجزئة الميتوكوندريا تضفي الخصوصية على المسار التكراري 2-كيتو أسيد: زيادة إنتاج الأيزوبنتانول في خميرة الخميرة

تنتج مسارات الاستطالة العودية مركبات ذات طول متزايد لسلسلة الكربون مع كل دورة تكرارية. ذات أهمية خاصة هي 2-ketoacids المشتقة من الاستطالة العودية ، والتي تعمل كسلائف لفئة قيمة من الوقود الحيوي المتقدم المعروفة باسم الكحوليات العالية السلسلة المتفرعة (BCHAs). تم استخدام هندسة البروتين لزيادة عدد دورات الاستطالة التكرارية المكتملة ، ومع ذلك لا يزال من الصعب تحقيق الإنتاج المحدد لسلسلة 2-ketoacids الأطول. هنا ، نظهر أن تجزئة الميتوكوندريا هي استراتيجية فعالة لزيادة خصوصية المسارات العودية لصالح المنتجات ذات السلسلة الأطول. باستخدام استطالة 2-ketoacid كدليل على المفهوم ، نظهر أن الإفراط في التعبير عن إنزيمات الاستطالة الثلاثة - LEU4 و LEU1 و LEU2 - في الميتوكوندريا لسلالة إنتاج الأيزوبوتانول ينتج عنه زيادة بمقدار 2.3 ضعف في نسبة الأيزوبنتانول إلى نسبة منتج الأيزوبوتانول للإفراط في التعبير عن نفس إنزيمات الاستطالة في العصارة الخلوية ، وزيادة بمقدار 31 ضعفًا بالنسبة لتعبير إنزيم من النوع البري. يتيح لنا تقليل فقد المواد الوسيطة زيادة إنتاج الأيزوبنتانول إلى 1.24 ± 0.06 جم / لتر من الأيزوبنتانول. في هذه السلالة ، يمثل الأيزوبنتانول 86 ٪ من إجمالي BCHA المنتج ، مع تحقيق أعلى عيار إيزوبنتانول تم الإبلاغ عنه في Saccharomyces cerevisiae. يتيح توطين إنزيمات الاستطالة في الميتوكوندريا تطوير السلالات التي يشكل فيها الأيزوبنتانول ما يصل إلى 93٪ من إنتاج BCHA. يؤسس هذا العمل تجزئة الميتوكوندريا كنهج جديد لصالح التتر العالي وخصائص المنتج للمنتجات الأكبر من المسارات العودية.

MEMO: طريقة لحساب وحدات التمثيل الغذائي لأنظمة الإنتاج الخالية من الخلايا

تمثل أنظمة الإنتاج الحيوي الخالية من الخلايا بديلاً واعدًا لعمليات التخمير الميكروبية التقليدية لتجميع المنتجات ذات القيمة المضافة من المواد الأولية البيولوجية. تتمثل إحدى الخطوات الأساسية لإنشاء أنظمة إنتاج خالية من الخلايا في تحديد وحدات التمثيل الغذائي المناسبة بخصائص محددة. نقدم هنا MEMO ، وهو نهج حسابي جديد للعثور على أصغر وحدات التمثيل الغذائي مع قيود متكافئة وديناميكية حرارية محددة تدعم تصميم الأنظمة الخالية من الخلايا في نواحٍ مختلفة. على وجه الخصوص ، يتمثل أحد التحديات الرئيسية لعملية مستدامة للأنظمة الخالية من الخلايا في تجديد العوامل المساعدة المستخدمة (مثل ATP و NAD (P) H). بالنظر إلى مسار الإنتاج مع بعض متطلبات العامل المساعد ، يمكن استخدام MEMO لحساب أصغر وحدات التجديد التي تستعيد هذه العوامل المساعدة باستخدام المقاييس المتفاعلة المطلوبة. يدمج MEMO القيود المتكافئة والديناميكية الحرارية في برنامج خطي واحد مختلط ، والذي يمكن حله بعد ذلك للعثور على أصغر وحدات مناسبة من قاعدة بيانات تفاعل معينة. نوضح قابلية تطبيق MEMO من خلال حساب وحدات التجديد لدورة CETCH الاصطناعية التي تم نشرها مؤخرًا لتثبيت ثاني أكسيد الكربون في المختبر. لقد أثبتنا أن MEMO مرن للغاية في مراعاة القيود المتنوعة لدورة CETCH (على سبيل المثال ، تجديد 1 ATP و 4 NADPH ومجموعة أسيتيل واحدة بدون صافي إنتاج ثاني أكسيد الكربون مع الإنتاج الجانبي المسموح به من malate) وقادر لتحديد حلول متعددة في وقت معقول في قاعدتي بيانات كبيرتين للتفاعل (MetaCyc و BiGG). أكثر وحدات التجديد الواعدة التي تم العثور عليها تستخدم الجلسرين كركيزة وتتطلب 8 خطوات إنزيمية فقط. يتضح أيضًا أن بعض هذه الوحدات قوية ضد الفقد التلقائي للعوامل المساعدة (على سبيل المثال ، أكسدة NAD (P) H أو التحلل المائي لـ ATP). علاوة على ذلك ، نوضح أن MEMO يمكنها أيضًا العثور على أنظمة إنتاج خالية من الخلايا مع توليف منتج متكامل وتجديد العامل المساعد. بشكل عام ، يوفر MEMO طريقة قوية للعثور على وحدات التمثيل الغذائي ولتصميم أنظمة إنتاج خالية من الخلايا كتطبيق واحد معين.

التطور المباشر لسلسلة LuxR فيبريو فيشيري مستشعر النصاب بدون تحديد خارج الحالة
  • يوكي كيمورا
  • شيجيكو كاواي نوما ،
  • Kyoichi Saito و
  • دايسوكي أومينو*

يعتبر التشدد (التسرب المنخفض) أحد أهم المواصفات المطلوبة للدوائر الجينية وأنظمة الحث ، ولكن من الصعب التطور دون التضحية بمستوى الإنتاج الأقصى. تأتي هذه المشكلة أيضًا من عدم وجود طرق اختيار سلبية قابلة للضبط حقًا. تشير هذه الورقة البحثية إلى أن التبديل الصارم بين المتغيرات يمكن أن يظهر أحيانًا بتردد مفاجئ عند حدوث طفرات. قمنا بشكل عشوائي بتحور المتغيرات المتسربة التي تم إنشاؤها سابقًا لـ LuxR ، منشط النسخ لاستشعار النصاب من Vibrio fischeri ، لاستعادة الصرامة. وجدنا ما يصل إلى 10-20٪ من مجموع السكان أظهروا نسب إشارة إلى ضوضاء محسّنة بشكل ملحوظ مقارنة بآبائهم. يشير هذا إلى أن هذه الطفرات نشأت بسبب فقدان القدرة على الطي من خلال تراكم الطفرات المزعزعة للاستقرار ، وليس عن طريق إدخال طفرات تكيفية نادرة ، وبالتالي تصبح مجلدات معتمدة على AHL. أدت أربع جولات فقط من الطفرات والاختيار على الحالة إلى هيمنة جميع السكان من خلال المتغيرات المحسّنة ذات التسرب المنخفض ، دون ضغط الاختيار المباشر للتشدد. مع هذا التردد المثير للدهشة ، يجب أن يكون التحويل إلى "مجلدات مدمن على الترابط" أحد الأساليب السائدة لتطور التشدد في كل من المختبر وفي الطبيعة ، ويوفر سير العمل الموصوف هنا طريقة سريعة ومتعددة الاستخدامات لتحسين الإشارة إلى- نسبة الضوضاء من المفاتيح الجينية المختلفة.

تطوير مستشعرات حيوية للخلية الكاملة عالية الأداء بمساعدة النمذجة الإحصائية
  • Adokiye Berepiki ،
  • روس كينت
  • ليوبولدو إف إم ماتشادو ، و
  • نيل ديكسون*

المستشعرات الحيوية للخلية الكاملة هي أنظمة وراثية تربط وجود مادة كيميائية ، أو محفز آخر ، بإخراج التعبير الجيني المحدد بواسطة المستخدم للتطبيقات في الاستشعار والتحكم. ومع ذلك ، فإن مستوى التعبير الجيني للمكونات التنظيمية لجهاز الاستشعار الحيوي المطلوب لتحقيق الأداء الأمثل غير بديهي ، والنهج التكرارية الكلاسيكية لا تستكشف الفضاء التجريبي متعدد الأبعاد بكفاءة. للتغلب على هذه التحديات ، استخدمنا تصميم منهجية التجارب (DoE) لرسم خريطة فعالة لمستويات التعبير الجيني وتزويد أجهزة الاستشعار الحيوية بأداء محسن. تم تطبيق هذه المنهجية على اثنين من أجهزة الاستشعار الحيوية التي تستجيب لمنتجات التحلل التقويضي للكتلة الحيوية اللجنين ، وحمض البروتوكاتيكويك وحمض الفيروليك. باستخدام DoE ، قمنا بتعديل سلوك استجابة جرعة المستشعر الحيوي بشكل منهجي عن طريق زيادة الحد الأقصى لإخراج الإشارة (زيادة تصل إلى 30 ضعفًا) ، وتحسين النطاق الديناميكي (& gt500 ضعفًا) ، وتوسيع نطاق الاستشعار (∼4 أوامر من حيث الحجم) ، وزيادة الحساسية ( بواسطة & gt1500-fold) ، وعدّل منحدر المنحنى لتزويد تصميمات أجهزة الاستشعار الحيوية بسلوك الاستجابة للجرعة الرقمية والتناظرية. تُظهر طريقة DoE هذه وعدًا بتحسين الأنظمة التنظيمية والمسارات الأيضية التي تم إنشاؤها من أجزاء جديدة وسيئة المواصفات.

تطوير دائرة مستندة إلى النصاب للتحكم في التركيبة السكانية للزراعة الحضارية في نظام إنتاج Naringenin

مع تحسن أدوات البيولوجيا التركيبية وهندسة التمثيل الغذائي ، من الممكن بناء أنظمة تخليق ميكروبية أكثر تعقيدًا قد تكون محدودة بالآلات والموارد المتاحة في خلية فردية. التخمير الجماعي هو استراتيجية واعدة للتغلب على هذه القيود من خلال توزيع الأهداف بين المجموعات السكانية الفرعية ، ولكن الطريقة الأساسية للتحكم في تكوين الزراعة المشتركة لأنظمة الإنتاج اقتصرت على التحكم في تكوين اللقاح. لقد قمنا بتطوير دائرة تنظيم النمو المستندة إلى استشعار النصاب (QS) والتي توفر معلمة إضافية لتنظيم تكوين زراعة المحاصيل على مدار عملية التخمير. أدى تنفيذ هذه الأداة في زراعة نباتية منتجة للنارينجين إلى زيادة عيار 60٪ على نظام تم تحسينه من خلال نسب التلقيح المختلفة فقط. لقد أظهرنا أيضًا أنه يمكن تنفيذ دائرة التحكم في النمو بالاقتران مع وحدة الاتصال التي تقترن النسخ في مجموعة سكانية فرعية واحدة بكثافة الخلايا للسكان الآخرين لتنسيق السلوك ، مما يؤدي إلى تحسن إضافي بنسبة 60 ٪ في عيار Naringenin.

الهندسة الوراثية خارج الكروموسومات للدياتوم البحري Phaeodactylum tricornutum تمكن من إنتاج غير متجانسة من monoterpenoids
  • ميشيل فابريس* ,
  • جستين جورج ،
  • Unnikrishnan Kuzhiumparambil ،
  • كايتلين أ.لوسون ،
  • آنا كريستينا جاراميلو - مدريد ،
  • Raffaela M. Abriano ،
  • كلوديا إي فيكرز ، و
  • بيتر رالف

جيرانيول هو مركب نباتي ذو صلة تجارية مشتق من النبات وهو مكون رئيسي من زيت الورد الأساسي ويستخدم كطارد للحشرات. يعتبر Geraniol أيضًا مركبًا وسيطًا رئيسيًا في التخليق الحيوي للقلويدات indole monoterpenoid (MIAs) ، وهي مجموعة تضم أكثر من 2000 مركب تشتمل على مواد صيدلانية عالية القيمة. نظرًا لأن النباتات تنتج بشكل طبيعي كميات صغيرة جدًا من هذه الجزيئات ويكون تركيبها الكيميائي معقدًا ، فإن الحصول على هذه المركبات صناعيًا يعد مكلفًا وغير فعال. وبالتالي ، يجري البحث حاليًا عن مضيفات ميكروبية مناسبة لإنتاج سلائف MIA من خلال البيولوجيا التركيبية والهندسة الأيضية. هنا ، قمنا بتقييم مدى ملاءمة الطحالب الدقيقة حقيقية النواة ، المشطورة البحرية Phaeodactylum tricornutum ، للإنتاج غير المتجانسة من monoterpenoids.كشف التنميط عن التمثيل الغذائي الداخلي أن P. tricornutum ، على عكس الميكروبات الأخرى المستخدمة في الإنتاج الصناعي من التربينويدات ، تتراكم برك خالية من السلائف geranyl diphosphate. لتقييم إمكانات تطبيقات البيولوجيا التركيبية الأكبر ، قمنا بتصميم P. tricornutum من خلال التعبير خارج الصبغيات ، القائم على episome ، من أجل التخليق الحيوي غير المتجانسة لجيرانيول MIA الوسيط. من خلال تحديد إنتاج الجيرانيول الناتج عن الترتيبات الوراثية والزراعية المختلفة ، وصل P. tricornutum إلى أقصى عيار جرانيول يبلغ 0.309 مجم / لتر في ظروف التغذية الضوئية. يوفر هذا العمل (1) تحليلًا تفصيليًا لاستقلاب التربينويد الداخلي للنوع P. ملاءمة P. tricornutum كمنصة إنتاج جديدة لمونوتربينويدات غير متجانسة ، مع إمكانية هندسة المسارات المعقدة التي تهدف إلى الإنتاج غير المتجانسة لـ MIAs.

نظرة جديدة إلى بوليميراز T7 RNA المدفوع بالبلازميد في الإشريكية القولونية واستخدامه كمضخم وراثي لجهاز استشعار حيوي

تعد بوليميراز T7 RNA (T7RNAP) ومروج T7 مكونات وراثية قوية ، وبالتالي يمكن تطبيق دائرة وراثية T7 (PDT7) يحركها البلازميد على نطاق واسع في البيولوجيا التركيبية. ومع ذلك ، فإن المعرفة المحدودة بسمية مثل هذا النظام وعدم استقراره لا تزال تقيد تطبيقه. هنا ، قمنا ببناء 16 دائرة وراثية تأسيسية لـ PDT7 وبحثنا في التأثيرات المتعامدة في السمية وعدم الاستقرار. تم توضيح سمية T7 من عمليات البناء وتوصيف نمو الخلايا ، مما يدل على أهمية التعامد الأمثل لـ PDT7. إلى جانب ذلك ، تم إجراء تحليل البروتين للتحقق من كيفية تأثير نظام T7 على استقلاب الخلية وأدى إلى عدم الاستقرار. تم توضيح تطبيق PDT7 التأسيسي في تعبيرات البروتين الوظيفية ، بما في ذلك الأنهيدراز الكربوني ، و lysine decarboxylase ، و 5-ALA synthetase. علاوة على ذلك ، تم تصميم PDT7 الذي يعمل كمضخم جيني لأجهزة الاستشعار الحيوية القائمة على خلايا الإشريكية القولونية ، والتي توضح الفرص في مستقبل PDT7 المستخدمة في البيولوجيا التركيبية.

إعادة هيكلة مسار إرليش لإنتاج 2-فينيل إيثانول عالي الإنتاجية في يارويا ليبوليتيكا

يتطلب التوليف الميكروبي الفعال للمواد الكيميائية الإمداد المنسق للسلائف والعوامل المساعدة للحفاظ على نمو الخلايا وتكوين المنتج. الركائز ذات نقاط الدخول المختلفة في شبكة التمثيل الغذائي لها حالات مختلفة من الطاقة والاختزال. بشكل عام ، يمكن أن تتجاوز التغذية المشتركة الركيزة الأيض الأصلي الطويل والمنظم للغاية ويسهل معدل تحويل الكربون المرتفع. بهدف تجميع رائحة الورد عالية القيمة 2-فينيليثانول (2-PE) بكفاءة في Y. lipolytica ، قمنا بتحليل قيود القياس المتكافئ لمسار Ehrlich وحددنا أن انتقائية مسار Ehrlich وتوافر 2-oxoglutarate هي العوامل المحددة للمعدل. قادتنا إعادة هيكلة مسار إرليخ التدريجي إلى تحديد الوحدات التحفيزية المثلى التي تتكون من بيرميز إل-فينيل ألانين ، وأمينوترانسفيراز كيتو أسيد ، وفينيل بيروفات ديكاربوكسيلاز ، واختزال فينيل أسيتالديهايد ، وكحول ديهيدروجينيز. من ناحية أخرى ، فإن تقسيم الميتوكوندريا لـ 2-oxoglutarate بطبيعته يخلق عنق الزجاجة للاستيعاب الفعال لـ L-phenylalanine ، مما يحد من إنتاج 2-PE. لتحسين تهريب 2-oxoglutarate (aKG) عبر غشاء الميتوكوندريا ، قمنا ببناء مسار مصدر aKG عصاري خلوي عن طريق اقتران aconitase البكتيري مع isocitrate dehydrogenase (ylIDP2). بالإضافة إلى ذلك ، قمنا أيضًا بتصميم ناقلات حمض الكربوكسيل لزيادة تحسين توافر 2-oxoglutarate. علاوة على ذلك ، من خلال منع المسارات المنافسة للسلائف وتخفيف تخليق الأحماض الدهنية ، أنتجت السلالة المهندسة 2669.54 مجم / لتر من 2-PE في قوارير الاهتزاز ، بزيادة قدرها 4.16 ضعفًا عن إجهاد البداية. يصل مردود تحويل الكربون إلى 0.702 جم / جم من فينيل ألانين ، 95.0٪ من الحد الأقصى النظري. يوسع العمل المبلغ عنه من قدرتنا على تسخير مسار إيرليش لإنتاج مواد عطرية عالية القيمة في أنواع الخميرة الزيتية.

تحسين رابطة الدول المستقلة,رابطة الدول المستقلة-إنتاج حمض الميكونيك في خميرة الخميرة من خلال هندسة الجينوم بمساعدة المستشعر الحيوي
  • غوكون وانغ ،
  • سليمان زمرية
  • روجيرو غيريرو ،
  • آنا سي ميريليس ،
  • آنا كارولاس ،
  • نيكولاس ميلن ،
  • مايكل ك. جنسن ،
  • برونو س فيريرا ، و
  • ايرينا بورودينا*

حمض موكونيك هو منصة كيميائية محتملة لإنتاج النايلون والبولي يوريثان وحمض التيريفثاليك. إنه أيضًا بوليمر مشترك وظيفي جذاب في البلاستيك بسبب روابطه المزدوجة. في هذا الوقت ، لا توجد عملية مجدية اقتصاديًا لإنتاج حمض المخاط. لتسخير أهداف وراثية جديدة لتحسين إنتاج رابطة الدول المستقلة ، حمض cis-muconic (CCM) في الخميرة Saccharomyces cerevisiae ، استخدمنا مستشعرًا حيويًا لـ CCM مقترنًا بتعبير GFP مع استجابة ديناميكية واسعة لفحص مكتبات الطفرات فوق البنفسجية من الخميرة المنتجة لـ CCM . من خلال فرز الخلايا المنشطة الفلورية ، حددنا استنساخًا Mut131 مع عيار CCM أعلى بنسبة 49.7٪ وعيار أعلى بنسبة 164٪ من حمض بروتوكاتيكويك المتوسط ​​الحيوي (PCA). حددت إعادة تسلسل الجينوم لـ Mut131 والهندسة العكسية سبع طفرات خطأ سببية للجينات الأصلية (PWP2 ، EST2 ، ATG1 ، DIT1 ، CDC15 ، CTS2 ، و MNE1) وتكرار اثنين من جينات التخليق الحيوي CCM ، ترميز dehydroshikimate dehydratase و catechol 1،2 -ديوكسيجيناز ، والتي لم يتم التعرف عليها على أنها تتحكم في التدفق من قبل. تم تصميم سلالة Mut131 بشكل عقلاني أيضًا عن طريق الإفراط في التعبير عن الجينات التي ترميز لـ PCA decarboxylase وبروتين AROM بدون مجال نازعة هيدروجين شيكيم (Aro1pΔE) ، ومن خلال استعادة URA3 prototrophy. أنتجت السلالة المهندسة الناتجة 20.8 جم / لتر CCM في تخمير دفعة تلقائية مضبوطة ، مع عائد 66.2 مجم / جم جلوكوز وإنتاجية 139 مجم / لتر / ساعة ، مما يمثل أعلى مقاييس الأداء المبلغ عنها في خميرة لـ de novo CCM الإنتاج حتى الآن وأعلى إنتاج لمركب عطري في الخميرة. توضح الدراسة فائدة الاختيار المعتمد على أجهزة الاستشعار الحيوية وتقرب من احتمالية وجود حمض المخاط الحيوي.

ان الإشريكية القولونية هيكل لإنتاج أسلاك نانوية بروتينية موصلة كهربائيًا
  • توشيوكي أويكي ،
  • ديفيد ج.ف.وولكر ،
  • تريفور ل. وودارد ،
  • كيلي ب. نيفين ،
  • ستيفن س. نونينمان ، و
  • ديريك ر لوفلي*

تعتبر أسلاك البروتين النانوية الموصلة كهربائياً (e-PNs) من Geobacter sulfurreducens من مادة إلكترونية ثورية. إنها توفر خيارات جديدة لتطبيقات الاستشعار الإلكترونية ولديها قدرة رائعة على حصاد الطاقة الكهربائية من رطوبة الغلاف الجوي. ومع ذلك ، فإن القيود التقنية تحد من الزراعة الجماعية والمعالجة الوراثية لـ G. sulfurreducens. لذلك ، قمنا بتصميم سلالة من الإشريكية القولونية للتعبير عن e-PNs عن طريق إدخال بلازميد يحتوي على عامل محفز مع جينات الإشريكية القولونية لآلات التكوُّن الحيوي للنوع IV وجينًا اصطناعيًا مصممًا لإنتاج مونومر ببتيد يمكن تجميعه في e -PPNs. تم التعبير عن e-PNs في E. coli وتم حصادها باستخدام طريقة ترشيح بسيطة بنفس القطر (3 نانومتر) والتوصيل مثل e-PNs المعبر عنها في G. هذه النتائج ، إلى جانب متانة الإشريكية القولونية للزراعة الجماعية ومجموعة أدوات الإشريكية القولونية الواسعة للمعالجة الوراثية ، توسع إلى حد كبير من فرص التصنيع على نطاق واسع لشبكات إلكترونية جديدة.

هندسة العوامل المساعدة تعيد توجيه الأيض الثانوي وتعزز إنتاج الاريثروميسين في حمامية السكاروبوليسبورا
  • شياوبو لي ،
  • جون تشين ،
  • جواكيم إم أندرسن ،
  • جو تشو* ، و
  • بيتر ر. جنسن*

يستخدم Saccharopolyspora erythraea لإنتاج الإريثروميسين الصناعي. لاستكشاف الدور الفسيولوجي لحالة الطاقة داخل الخلايا في تنظيم التمثيل الغذائي بواسطة S. erythraea ، قمنا في البداية بإفراط في التعبير عن الجزء F1 من F1F0-ATPase الداخلي في سلالة E3 المنتجة للإريثروميسين. أدى تعبير F1-ATPase إلى انخفاض نسب [ATP] / [ADP] ، والتي كانت مصحوبة بزيادة قوية في إنتاج صبغة حمراء وانخفاض إنتاج الاريثروميسين. كشف تحليل النسخ اللاحق أن النسب المنخفضة داخل الخلايا [ATP] / [ADP] تمارس تنظيمًا متعدد الاتجاهات على استقلاب S. erythraea. تسببت نسب [ATP] / [ADP] المنخفضة في حدوث تغييرات فسيولوجية لاستعادة توازن الطاقة ، بشكل رئيسي عبر المسارات التي تميل إلى إنتاج ATP أو تجديد NADH. أظهرت سلالة الإفراط في التعبير F1-ATPase حالة من إجهاد الأكسدة والاختزال ، والتي ارتبطت بتغيير نقل الإلكترون في فرع الأكسيدازات الطرفية ، وقامت S. erythraea بتوجيه التدفق المحسن للجلوكوز نحو صبغة حمراء لتقليل تكوين NADH. انخفض إنتاج الاريثروميسين ، وهو ما يتوافق مع متطلبات ATP الصافية وتكوين NADH الزائد من خلال هذا المسار. أدى تثبيط النمو الجزئي بواسطة الأبراميسين إلى زيادة نسب [ATP] / [ADP] داخل الخلايا وأظهر ارتباطًا إيجابيًا بين نسب [ATP] / [ADP] وتخليق الاريثروميسين. أخيرًا ، أدى الإفراط في التعبير عن مجمع F1F0-ATPase بالكامل إلى إنتاج إريثروميسين محسن بنسبة 28 ٪ وتقليل تخليق الصباغ بشكل ملحوظ في E3. يوضح العمل استراتيجية مجدية لتحسين توزيع التدفقات في التمثيل الغذائي الثانوي.

الملاحظات الفنية
تصميم وتحسين مستشعر الأترازين الحيوي الخالي من الخلايا
  • آدم دي سيلفرمان ،
  • أوموت أكوفا ،
  • خالد ك. علم ،
  • مايكل سي جيويت* ، و
  • يوليوس ب.لاكس*

حفزت التطورات الحديثة في البيولوجيا التركيبية الخالية من الخلايا تطوير التشخيصات الجزيئية في المختبر والتي تعمل كبدائل فعالة لأجهزة الاستشعار الحيوية للخلايا الكاملة. ومع ذلك ، فإن أجهزة الاستشعار الخالية من الخلايا للكشف عن ملوثات المياه العضوية التي يصنعها الإنسان مثل مبيدات الآفات قليلة ، ويرجع ذلك جزئيًا إلى أن القليل من أجهزة الاستشعار البيولوجية الطبيعية المميزة يمكنها اكتشاف هذه الملوثات مباشرة. هنا ، نقدم منصة للكشف الخالي من الخلايا عن ملوث مائي حرج واحد ، الأترازين ، من خلال الجمع بين جهاز استشعار حيوي لحمض السيانوريك المميز سابقًا مع مسار استقلابي لحمض الأترازين إلى السيانوريك المعاد تكوينه المكون من عدة مستخلصات بكتيرية غنية بالبروتين مختلطة في رد فعل وعاء واحد. يكتشف المستشعر الخالي من الخلايا الأترازين في غضون ساعة من الحضانة بمعدل تنشيط أعلى من مستشعرات أترازين الخلية الكاملة التي تم الإبلاغ عنها سابقًا. نوضح أيضًا أنه يمكن ضبط خصائص استجابة مستشعر الأترازين من خلال معالجة نسب المستخلصات المخصبة في خليط التفاعل الخالي من الخلايا. نهجنا في استخدام خطوات التمثيل الغذائي المتعددة ، المشفرة في مقتطفات خالية من الخلايا الغنية بالبروتين ، لتحويل هدف مثير للاهتمام إلى جزيء يمكن استشعاره بواسطة عامل النسخ هو أسلوب معياري. وبالتالي فإن عملنا بمثابة إثبات فعال لمفهوم مخطط "الاستشعار البيولوجي الأيضي" ، والذي ينبغي أن يتيح الكشف الميداني السريع القابل للنشر عن ملوثات المياه العضوية المعقدة.

توسيع صندوق أدوات كريسبر في بعوض كوليسين: في المختبر التحقق من صحة المروجين Pol III
  • ميشيل أ.أندرسون ،
  • جيسيكا بورسيل
  • سيبالد أ. ن. فيركويجل ،
  • فيكتوريا سي نورمان ،
  • فيليب ت.
  • تيم هارفي صموئيل ، و
  • لوك س. ألفي*

تم اقتراح تقنيات "محرك الجينات" المستندة إلى CRISPR-Cas9 كوسيلة جديدة وفعالة للسيطرة على الأمراض البشرية التي ينقلها البعوض. ومع ذلك ، ستكون هناك حاجة إلى تصميمات أكثر تعقيدًا من تلك الموضحة حتى الآن - وصندوق أدوات جزيئي موسع لبناءها - للتغلب على مشكلات تكوين / تطور المقاومة ودفع التحديد المكاني / الزماني. توقعًا لهذه الحاجة ، قمنا بتقييم أنشطة النسخ sgRNA لـ 33 مروجًا متنوعًا من الحشرات Polymerase III باستخدام ثلاثة خطوط خلايا بعوض Culicine ذات صلة بالأمراض (Aedes aegypti و Aedes albopictus و Culex quinquefasciatus). لقد أظهرنا أن مروجي U6 يعملون عبر الأنواع مع مجموعة من مستويات نشاط النسخ ويجدون أن مروجي 7SK واعدون بشكل خاص بسبب نشاطهم الواسع في علم الوراثة. نوضح كذلك أنه يمكن اقتطاع مروجي U6 بشكل كبير دون التأثير على مستويات النسخ. ستكون هذه النتائج ذات فائدة كبيرة للباحثين المشاركين في تطوير الجيل التالي من محركات الجينات.


9.3: المضادات الحيوية - علم الأحياء

ارتبطت هذه التغييرات بإنشاء العديد من المؤسسات الطبية. كان الأول هو قسم أمراض القلب في عام 1924 ، والذي ترأسه إيجناسيو شافيز ، دكتوراه في الطب ، وفي عام 1944 ، تم إنشاء المعهد الوطني الجديد لأمراض القلب في المكسيك. كان هذا المعهد هو الأول من نوعه في العالم الذي يركز على أبحاث طب القلب والتعليم. كما كان أول معهد حصل على مكانة دولية.

استخدم شافيز الجداريات التي رسمها رسام الجداريات المكسيكي الشهير دييغو ريفيرا المعروضة على مدخل المبنى الرئيسي في المعهد لإظهار تاريخ أمراض القلب بدءًا من زمن جالينوس. أسس الطبيب أغوستين كاستيلانوس قسطرة داخل القلب ، وهي إجراء لتمرير قسطرة عبر تجويف الشريان وحقن وسائط التباين للحصول على صورة واضحة للقلب. تم تعديل هذه التقنية لاحقًا من قبل أطباء القلب السويديين وتُعرف حاليًا باسم تصوير الأوعية الدموية. نمت المدرسة المرموقة لتخطيط القلب في هذا المعهد ، واكتسبت شهرة عالمية ، تحت إشراف ديميتريو سودي بالاريس ، دكتوراه في الطب ، وإنريكي كابريرا ، دكتوراه في الطب ، والمتعاونين الأجانب.

تطورت كلية علم الأمراض والتشريح تحت قيادة إسحاق كوستيرو ، دكتوراه في الطب ، كما فعلت كلية علم وظائف الأعضاء مع أرتورو روزنبلوث ، دكتوراه في الطب ، رائد في علم التحكم الآلي ومؤسس مركز البحث العلمي والدراسات المتقدمة ، الذي يتمتع بمكانة دولية. في عام 1950 ، أصبح طب قلب الأطفال قوة معترف بها في المكسيك بسبب معرفة خورخي سوبيرون ، دكتوراه في الطب ، وخورخي إسبينو فيلا ، دكتوراه في الطب ، والدراسات الثورية المتعلقة بالتطور الجنيني للقلب بواسطة ماريا دي لا كروز ، دكتوراه في الطب.

كان De la Cruz أول من أظهر أن البطينين هما وحدات تشريحية وليست وحدات جنينية. ربما تشتهر De la Cruz بدراساتها الأنيقة لرسم الخرائط في الجسم الحي. أظهرت تحقيقاتها مع ريكاردو مورينو ، دكتوراه في الطب ، أن القلب الأنبوبي يتكون فقط من المناطق التربيقية القمية البدائية لكلا البطينين وأن مجموعات خلوية جديدة تضاف على طرفي هذا القلب البدائي. على الرغم من أن دي لا كروز كانت عالمة مورفولوجية ، إلا أن العقد الأخير من حياتها كان يركز على تكامل التغيرات المورفولوجية مع الآليات الجزيئية والكيميائية الحيوية الأساسية ، بالتعاون مع روجر ماركوالد ، دكتوراه في الطب ، من MUSC ، وهو أحد أفضل العاملين في مجاله. معًا ، كتبوا كتاب "التشكل الحي للقلب".

كان Instituto Nacional de Cardiologia أول مستشفى في البلاد يستخدم Gore Helex Septal Occluder لإغلاق القسطرة لعيب الحاجز الأذيني. حقق رئيس القسم ، الدكتور كارلوس زابال ، والدكتور خوسيه جارسيا مونتيس الإجراء الهام في مارس.

كان المعهد الوطني لأمراض القلب في المكسيك رائدًا بارزًا في مجال أمراض القلب مع إنجازاته التي جذبت أطباء القلب المحليين والأجانب ذوي المكانة الدولية.


شكر وتقدير

نشكر E. Cundliffe على المناقشات والقراءة النقدية لهذه المخطوطة. تم دعم هذا العمل من قبل مختبر الأبحاث الوطني (NRL) برنامج (R0A-2008-000-20030-0) وبرنامج الحدود العالمية للبيولوجيا الاصطناعية الذكية من خلال مؤسسة الأبحاث الوطنية في كوريا (NRF) ، ومنح NRF (2010-0001487 و 2010-0028193) بتمويل من وزارة التعليم والعلوم والتكنولوجيا وبرنامج مركز أبحاث الجينوم البحري والمتطرف التابع لوزارة الأراضي والنقل والشؤون البحرية ، جمهورية كوريا. جيه دبليو. يعرب عن امتنانه لمنحة (20100623) من برنامج تطوير التكنولوجيا للزراعة والغابات ، وزارة الأغذية والزراعة ومصايد الأسماك ، جمهورية كوريا.


تاريخ المضادات الحيوية

يمكن وصف تاريخ المضادات الحيوية في جزأين على النحو التالي:

التاريخ المبكر

  • استخدم اليونانيون والهنود القوالب والنباتات الأخرى لعلاج الالتهابات.
  • في اليونان وصربيا ، كان الخبز المتعفن يستخدم تقليديا لعلاج الجروح والالتهابات.
  • استخدم الفلاحون التربة الدافئة في روسيا لعلاج الجروح المصابة.
  • أعطى الأطباء السومريون للمرضى حساء البيرة الممزوج بقذائف السلاحف وجلود الثعابين.
  • قام الأطباء البابليون بشفاء العيون باستخدام خليط من الصفراء والحليب الحامض.
  • استخدم الجيش السريلانكي كعكة الزيت (اللحوم الحلوة) كمجفف ومضاد للبكتيريا.

عام أصل وصف
1640 إنكلترا أوصى جون باركينجتون باستخدام العفن للعلاج في كتابه عن علم الأدوية
1870 إنكلترا لاحظ السير جون سكوت بوردون ساندرسون أن سائل الزراعة المغطى بالعفن لا ينتج بكتيريا
1871 إنكلترا قام جوزيف ليستر بتجربة التأثير المضاد للبكتيريا على الأنسجة البشرية على ما أسماه Penicillium glaucium
1875 إنكلترا أوضح جون تيندال للجمعية الملكية التأثير المضاد للبكتيريا لفطر البنسليوم
1877 فرنسا افترض لويس باستير أن البكتيريا يمكن أن تقتل بكتيريا أخرى (عصيات الجمرة الخبيثة)
1897 فرنسا قام إرنست دوتشيسن بشفاء خنازير غينيا المصابة من التيفود باستخدام العفن (Penicillium glaucium)
1928 إنكلترا اكتشف السير ألكسندر فليمنج إنزيم الليزوزيم والمضاد الحيوي البنسلين من فطر Penicillium notatum
1932 ألمانيا اكتشف غيرهارد دوماك Sulfonamidochrysoidine (Prontosil)
خلال عام 1940 و 39 و 50 و 39 تم اكتشاف الستربتومايسين والكلورامفينيكول والتتراسيكلين واستخدم سلمان واكسمان المصطلح & # 34 مضادات حيوية & # 34 لوصفها (1942)

السير الكسندر فليمنج

حدد السير ألكسندر فليمنج ، عالم الأحياء الاسكتلندي ، آفاقًا جديدة للمضادات الحيوية الحديثة من خلال اكتشافاته لإنزيم الليزوزيم (1921) والمضاد الحيوي البنسلين (1928). أدى اكتشاف البنسلين من فطر Penicillium notatum إلى إتقان علاج الالتهابات البكتيرية مثل الزهري والغرغرينا والسل. كما ساهم بشكل كبير في العلوم الطبية من خلال كتاباته حول مواضيع علم الجراثيم والمناعة والعلاج الكيميائي.

ولد ألكسندر فليمنج في مدينة لودون باسكتلندا في 6 أغسطس 1881 في عائلة تعمل بالزراعة. تابع دراسته في ريجنت ستريت بوليتكنيك بعد انتقال عائلته إلى لندن في عام 1895. التحق بكلية سانت ماري الطبية وأصبح مساعدًا باحثًا للسير ألمروث رايت الشهير بعد أن حصل على درجة امتياز في عام 1906. ) بميدالية ذهبية عام 1908 من جامعة لندن وحاضر في سانت مارت حتى عام 1914. خدم كقائد خلال الحرب العالمية الأولى وعمل في مستشفيات ساحة المعركة في فرنسا. بعد الحرب عاد إلى القديسة مريم عام 1918 وانتخب أستاذاً لعلم الجراثيم عام 1928.

اكتشاف المضادات الحيوية

& # 34One يجد في بعض الأحيان ما لا يبحث عنه # 34

(السير الكسندر فليمنج)

ألهمته أبحاثه ودراسته خلال مسيرته العسكرية لاكتشاف إنزيم مطهر طبيعيًا في عام 1921 ، والذي سماه الليزوزيم.توجد هذه المادة في الأنسجة والإفرازات مثل المخاط والدموع وبياض البيض ولكن لم يكن لها تأثير كبير على البكتيريا شديدة الضرر. بعد ست سنوات ، ونتيجة لبعض الصدفة الذكية ، تعثر في اكتشاف البنسلين. كان في عام 1928 عندما لاحظ أثناء تجربته على فيروس الأنفلونزا أن أحد الفطريات الشائعة ، Penicillium notatum ، قد دمر البكتيريا في لوحة استنبات المكورات العنقودية. عند التحقيق اللاحق ، اكتشف أن عصير العفن قد طور منطقة خالية من البكتيريا مما أعاق نمو المكورات العنقودية. كانت هذه المادة الفعالة المكتشفة حديثًا فعالة حتى عند تخفيفها حتى 800 مرة. أطلق عليها اسم البنسلين.

حصل على لقب فارس عام 1944 وحصل على جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب عام 1945 لإنجازاته غير العادية التي أحدثت ثورة في العلوم الطبية.

كيف تعمل المضادات الحيوية؟

تعمل أنواع مختلفة من المضادات الحيوية بإحدى الطريقتين التاليتين:

    مضاد حيوي مبيد للجراثيم يقتل البكتيريا بشكل عام إما عن طريق التدخل في تكوين جدار خلية البكتيريا أو محتوياتها الخلوية.

يعتبر البنسلين والدابتومايسين والفلوروكينولونات والميترونيدازول والنتروفورانتوين والكوتريموكسازول بعض الأمثلة على المضادات الحيوية المبيدة للجراثيم.

بعض المضادات الحيوية الكابحة للبكتيريا هي التتراسكلين ، والسلفوناميدات ، والسبيكتينوميسين ، والتريميثوبريم ، والكلورامفينيكول ، والماكروليدات ، واللينكوساميدات.


شاهد الفيديو: Pharmacology -Antibiotics lecture 2 المضادات الحيوية المحاضرة الثانية (كانون الثاني 2022).