معلومة

هل زيادة معدل دوران الخلايا يسبب طفرات سرطانية؟


إذا كانت مجموعة معينة من الخلايا أو الأنسجة تخضع للكثير من دورات التكاثر والإصلاح لسبب ما ، فهل يؤدي هذا حتمًا إلى نمو سرطاني؟ إذا تجاوز معدل الطفرات معدل الطفرات "الخلفية" الطبيعي للأنسجة ، فهل ستؤدي هذه الطفرات الإضافية في النهاية إلى الإصابة بالسرطان؟

كما قال المستخدم Luke أدناه ؛ هل زيادة معدل التكاثر يزيد من معدل الطفرات.


زيادة معدل دوران الخلايا بشكل غير مباشر يؤدي الى السرطان. يوجد أدناه اقتباس مباشر من علم الوراثة الجزيئي البشري ، 2ed. الفصل 9: عدم استقرار الجينوم البشري: الطفرة وإصلاح الحمض النووي.

يمكن أن تحدث الطفرات في حمضنا النووي عن طريق التعرض لمجموعة متنوعة من المطفرات التي تحدث في بيئتنا الخارجية أو للطفرات المتولدة في البيئة داخل الخلايا. في حالة الطفرة التي يسببها الإشعاع ، على سبيل المثال ، Dubrova et al. ذكرت عام 1996 أن معدل طفرة السلالة الجرثومية الطبيعي لمواقع السواتل الصغيرة شديدة التغير قد تضاعف نتيجة للتعرض الشديد للتداعيات الإشعاعية من حادث تشيرنوبيل. ومع ذلك ، في ظل الظروف العادية إلى حد بعيد ، يكون أكبر مصدر للطفرات هو الطفرات الذاتية ، ولا سيما الأخطاء العفوية في تكرار الحمض النووي وإصلاحه. خلال متوسط ​​عمر الإنسان ، هناك ما يقدر بـ 10 ^ 17 انقسامًا للخلايا: يلزم حوالي 2 × 10 ^ 14 قسمًا لتوليد ما يقرب من 10 ^ 14 خلية في البالغين ، ويلزم إجراء عمليات تخفيف إضافية للسماح بتجديد الخلية في حالة معينة أنواع الخلايا ، ولا سيما الخلايا الظهارية (انظر كيرنز ، 1975). نظرًا لأن كل انقسام للخلية يتطلب دمج 6 × 10 ^ 9 نيوكليوتيدات جديدة ، فإن تكرار الحمض النووي الخالي من الأخطاء في متوسط ​​العمر يتطلب عملية إصلاح تكرار الحمض النووي بدقة كبيرة بما يكفي بحيث يتم إدخال النيوكليوتيدات الصحيحة على خيوط الحمض النووي المتنامية في كل مناسبة من حوالي 6 × 10 ^ 26.

من المستحيل الحفاظ على مثل هذا المستوى من إخلاص تكرار الحمض النووي ؛ في الواقع ، الدقة المرصودة لتكرار بوليميراز الحمض النووي أقل بكثير من هذا وتحدث أخطاء النسخ غير المصححة بتردد حوالي 10 ^ -9 إلى 10 ^ -11 لكل نيوكليوتيد مدمج (انظر Cooper et al. ، 1995). نظرًا لأن الحمض النووي المشفر لجين بشري متوسط ​​يبلغ حوالي 1.7 كيلو بايت ، فستحدث طفرات الحمض النووي المشفرة تلقائيًا بمتوسط ​​تواتر يبلغ حوالي 1.7 × 10 ^ -6 -1.7 × 10 ^ -8 لكل جين لكل انقسام خلية. وهكذا ، خلال ما يقرب من 10 ^ 16 تم تخفيفها في متوسط ​​عمر الإنسان ، سيكون كل جين موضعًا لحوالي 10 ^ 8-10 ^ 10 طفرات (ولكن بالنسبة لأي جين واحد ، فقط أقلية صغيرة من الخلايا ستحمل طفرة) . في كثير من الحالات ، تكون الطفرة الجينية الضارة في خلية جسدية غير مهمة: قد تسبب الطفرة فتكًا لتلك الخلية المنفردة ، ولكن لن يكون لها عواقب على الخلايا الأخرى. ومع ذلك ، في بعض الحالات ، قد تؤدي الطفرة إلى استمرار انقسام الخلايا بشكل غير مناسب ، مما يتسبب في الإصابة بالسرطان (انظر الفصل 18).

فيما يلي ورقة بحثية رائعة أخرى تتناول سؤالك تحديدًا ، حيث تربط الانقسام الخلوي المتزايد بتراكم الطفرات المهمة وغير المهمة ، والتي تؤدي بمرور الوقت إلى تراكم الطفرات اللازمة لتطور السرطان.


القسم 4: ما الذي يسبب الطفرات؟ المزيد من التفاصيل

في المستوى 2 ، نقدم مزيدًا من التفاصيل حول العوامل في المجموعات الثلاث في مخطط Venn.

4.2.2] العوامل البيئية ونمط الحياة.

4.2.3] المكان الذي تعيش فيه يمكن أن يكون لها تأثير على صحتك العامة ، ولكن ما لم تسود ظروف معينة ، فإن البيئة الطبيعية التي تعيش فيها ستلعب دورًا صغيرًا في ما إذا كنت تصاب بالسرطان.

4.2.4] الإشعاع الشمسي:
ذكرنا سابقًا أن الإشعاع الشمسي هو السبب الرئيسي لسرطان الجلد. توفر صبغة الميلانين في البشرة الداكنة بعض الحماية ، ولكن إذا كنت من ذوي البشرة الفاتحة ، فإن التعرض لأشعة UVB من الشمس وبعض كراسي الاستلقاء للتشمس يمكن أن يسبب طفرات. تتسبب طاقة ضوء UVB في اتحاد نيوكليوتيدات متجاورة من جزيء الحمض النووي معًا لتشكيل ثنائى (انظر الرسم 11 [أ]). عند محاولة النسخ المتماثل أثناء انقسام الخلية ، يتسبب الثنائى في إساءة قراءة شفرة الحمض النووي غالبًا مما يؤدي إلى تغيير C [→] إلى انتقالات النوكليوتيدات التائية. هذا يؤدي إلى طفرات في ص 53 والجينات الأخرى. يمكن أن يتسبب تراكم هذا النوع من الطفرات في حدوث سرطان الجلد. كما تسقط الأشعة الكونية علينا من الفضاء ، لكنها على الأرض غير مهمة من حيث التسبب في السرطان. بالنسبة لرواد الفضاء ، تصبح هذه مشكلة كبيرة.

4.2.5] الإشعاع المؤين الناتج: تتسبب الأشعة السينية وتساقط القنابل النووية وحوادث المفاعلات النووية (مثل تشيرنوبيل) والتسربات العرضية أو غير ذلك من المصادر المشعة في إتلاف الحمض النووي. عند مستويات معينة ، يمكن أن ينتج هذا النوع من الإشعاع فواصل حبلا مزدوجة (انظر الرسم 12) في جزيء الحمض النووي. يصعب على الخلية إصلاح فواصل الجدائل المزدوجة.

4.2.6] الرادون غاز: ينتج هذا الغاز عندما يحدث الانحلال الإشعاعي لليورانيوم 239 في الصخور الجوفية. يمكن أن تتسرب إلى أعلى في المباني التي شيدت فوق الصخور. ترتبط بعض سرطانات الرئة بغاز الرادون ولكن في المناطق الأكثر تضررًا تتطلب لوائح البناء أن يتم تهوية المباني بشكل خاص تحت مستوى الأرض.

لدى Public Health England معلومات وخرائط ممتازة حول توزيع الرادون.

الرسم 11. تأثير ضوء الأشعة فوق البنفسجية [أ] ودخان التبغ [ب] على جزيء الحمض النووي

4.2.7] المواد الكيميائية المطفرة في دخان تدخين التبغ والتعرض "للتدخين غير المباشر" من الأسباب المعروفة للسرطان ، وخاصة بعض أنواع سرطان الرئة. يمكن أن تبدأ المشاكل عندما ترتبط مادة كيميائية موجودة في دخان التبغ بجزء من الحمض النووي لإنتاج بنية المقربة. (انظر الرسم 11 [ب]) هذا يشوه جزيء الحمض النووي ويسبب طفرات في ص 53 والجينات الأخرى. تم العثور على تحولات G → T في طفرات في الجين p53 في حالات ضحايا سرطان الرئة الذين يدخنون. يمكن للدخان من حرائق الوقود الصلب المفتوحة المستخدمة في الطهي أن يولد أيضًا مواد كيميائية مطفرة. هذا هو سبب سرطان الرئة في بعض البلدان.

4.2.8] الطفرات الناتجة عن عمل بعض الفيروسات والقضايا البيولوجية الأخرى.

4.2.9] الفيروسات: ترتبط فيروسات معينة بأنواع معينة من السرطان. كيف يعمل هذا غير مفهومة تمامًا ولكن يُعتقد أن الفيروس بطريقة ما "يختطف" نظام التحكم في الخلية ويبقي انقسام الخلايا متغيرًا "تشغيللإنتاج المزيد من الخلايا لتكاثر الفيروس. مثال على فيروس مرتبط بالسرطان هو حأومان صأبيلوما الخامسفيروس (HPV). 13 سلالة من هذا الفيروس مرتبطة بشكل كبير بالتسبب في سرطان عنق الرحم والفرج والمهبل والفم والشرج والقضيب. لحسن الحظ ، يتوفر لقاح ضد فيروس الورم الحليمي البشري ويتم تقديمه الآن للشابات وربما ، قريبًا ، للشباب. يرتبط كل من فيروس التهاب الكبد B وفيروس التهاب الكبد C بسرطان الكبد ، ويرتبط فيروس Epstein-Barr بسرطان خلايا الدم البيضاء يسمى سرطان الغدد الليمفاوية Burkitt. [انظر أيضًا: القسم 10 "تقليل المخاطر"].

4.2.10] البكتيريا والطفيليات والعفن والبيئة الدقيقة: لا تسبب البكتيريا والطفيليات والعفن السرطان بشكل مباشر ولكن يمكن أن تؤدي إلى الالتهابات والمواد الكيميائية المسببة للسرطان أو الطفرات التي تؤدي إلى تطور السرطان. يمكن للبكتيريا الغريبة عن البشر أيضًا أن تغير البيئة المكروية حول الخلايا. يتم ذلك بشكل عام عن طريق التسبب في الالتهاب الذي يعمل على تشغيل "مجموعة نسخ الخلايا" لإصلاح الضرر. يقدم الموقع الالتهابي مكانة بيئية جيدة تساعد على نمو الخلايا السرطانية وحيث يمكنها الاستمرار في الانقسام. سرطان المعدة هو مثال على ذلك. هيليكوباكتر بيلوري البكتيريا تخلق بيئة مكروية ملتهبة.

4.2.11] الغذاء والمواد المطفرة والمواد المسرطنة. يمكن أن تساهم المواد الحافظة في بعض المواد الغذائية في تكوين بعض أنواع السرطان. يحدث هذا بشكل أساسي من خلال تفاعل المواد الكيميائية الموجودة في الطعام مع المواد الكيميائية في الأمعاء ، وتأثيرها على جينات معينة.
يتم تضمين نتريت الصوديوم على سبيل المثال في اللحوم المصنعة للحفاظ عليها. لسوء الحظ ، يتفاعل نتريت الصوديوم مع الأحماض الموجودة في المعدة لتكوين مواد كيميائية مسرطنة تسمى النيتروزامين.
إن تناول الكثير من اللحوم الحمراء يزيد من مستوى بروتين الدم المحتوي على الحديد في الجسم. في الأشخاص الذين لديهم ملف APC الجين ، زيادة في مستوى الدم على مسار إشارة محدد (wnt) وهذا يؤدي إلى انقسام الخلية غير المنضبط.
يمكن للأطعمة المتفحمة مثل تلك التي يتم إنتاجها في حفلة شواء مدخنة أن تنتج أيضًا مواد كيميائية مطفرة.

4.2.12] الأغذية الملوثة.يمكن لبعض الفطريات التي تنتج مواد كيميائية مسرطنة / مطفرة أن تنمو على المواد الغذائية خاصة المكسرات والحبوب التي تم حصادها بشكل سيء وتخزينها بشكل سيء. مثال على ذلك هو مادة الأفلاتوكسين الكيميائية التي ترتبط بالحمض النووي وتمنع التكاثر الطبيعي. يتم إنتاج الأفلاتوكسين بواسطة قالب ينمو على الفول السوداني.

4.2.13] عملك / مكان عملك. يمكن أن يحتوي مكان العمل المواد المسببة للطفرات والمسرطنات و عوامل المرتبطة بتطور السرطان. المواد والعوامل المطفرة يمكن أن تسبب طفرات (تغييرات في كود الحمض النووي). المواد المسرطنة والعوامل ترتبط أيضًا بالسرطان ، ولكنها لا تسبب طفرات مباشرة. قد تسبب المواد المسرطنة ، على سبيل المثال ، التهابًا مستمرًا. بمرور الوقت ، قد يؤدي ذلك إلى تكوين السرطان أو التسبب في تغيرات كيميائية وسرطان بطريقة غير مباشرة.
في العديد من البلدان ، تم حظر العديد من المواد الكيميائية المسببة للسرطان والمطفرة في مكان العمل أو تقييد استخدامها دون "الحد الأدنى".
ولكن ليست كل المواقف يمكن تجنبها. غالبًا ما يتعرض العاملون في الهواء الطلق للشمس ، وهو عامل مسبب للطفرات. قد يرتبط العمل بنظام الورديات الذي يزعج إيقاع الساعة البيولوجية للإنسان بسرطان الثدي لدى النساء ، ولكنه ليس سببًا مثبتًا بعد ، ويصنف على أنه مادة مسرطنة من المجموعة 2A.

4.2.14] نمط الحياة الشخصية وأحداث مسار الحياة. لك أسلوب الحياة يمكن أن يعرضك لمصادر لديها "احتمالية حدوث طفرة" وتشمل: تعرض الجلد غير المحمي لأشعة الشمس الساطعة وبعض أجهزة التسمير الاصطناعية وتدخين التبغ. استنشاق "دخان غير مباشر" وشرب أكثر من المستوى الآمن للكحول (مع الأخذ في الاعتبار أنه من وجهة نظر السرطان لا يوجد مستوى "آمن"). عامل آخر يساهم في تناول الكثير من اللحوم الحمراء و / أو المصنعة والطعام المتفحم المطبوخ في حفلات الشواء المدخنة (الدخان هو العامل الحاسم في الشواء).

السمنة من خلال زيادة الوزن ، وخاصة على مستوى الخصر ، لها مخاطرها. تدعم السعرات الحرارية الزائدة تكاثر الخلايا وهذا مرتبط بزيادة خطر الإصابة بسرطان الثدي والبروستاتا والقولون. في النساء بعد انقطاع الطمث ، فإن الدهون الزائدة ، التي تعمل مع إنزيمات الأروماتاز ​​، من المحتمل أن تصنع هرمون الاستروجين المرتبط بتكاثر الخلايا وبعض أنواع السرطان.
يرتبط ارتفاع الوزن عند الولادة بزيادة خطر الإصابة بجميع سرطانات الأطفال. يُعتقد أن هذا يرجع إلى زيادة عدد الخلايا التي تزيد من "إمكانية الطفرة". كل هذا يبدو محبطًا إلى حد ما ولكن معظم هذه العوامل يمكن التحكم فيها.
(انظر أيضًا القسم 10: تقليل المخاطر)

أحداث دورة الحياة: بعضها تحت سيطرتك ولكن البعض الآخر له تأثيرات شخصية ومجتمعية في شكل مطالب وقيود. مثال على ذلك هو ما إذا كانت المرأة تنجب طفلاً / أطفالًا وما إذا كانت تختار إرضاع الطفل أم لا. نتيجة للاختلافات الهرمونية الناتجة ، فإن النساء اللواتي لا يحملن أطفالًا أكثر عرضة للإصابة بسرطان الثدي.

4.2.15] التأثيرات المجتمعية
الجنس البشري "يعمل" والتطور الاجتماعي يتعارض مع التطور البيولوجي ……… .. والفائز هو …… من المحتمل أن يكون السرطان؟
يوضح هذا البيان ما يسميه البروفيسور جريفز "عدم تطابق تطوري" - عدم التوافق بين التكيفات التطورية وأنماط حياتنا الحديثة.
البشر معرضون بشكل استثنائي لخطر كبير ، حوالي 1 من كل 2 في المملكة المتحدة ، للإصابة بسرطان محدد سريريًا وفي المستوى دون الإكلينيكي من المحتمل أن نصاب جميعًا بالأورام خلال حياتنا. لماذا يقترح المجتمع أنه من المقبول للأشخاص ذوي البشرة الفاتحة أن يحرقوا بشرتهم غير المصطبغة في الشمس لجعلها تبدو بلون الكراميل قليلاً ، وأن يأكلوا ويشربوا الكحول بكثرة ، و / أو أن يدخنوا التبغ عندما نعلم جميعًا المشاكل التي يمكنهم إحضارها؟ [في وقت كتابة هذا التقرير ، يونيو 2017 ، كانت هناك تقارير تفيد بأنه في المملكة المتحدة ، يتم استهلاك كمية أقل من الكحول وتدخين عدد أقل من السجائر ، لذلك ربما كمجتمع نتعلم.]
هذه ، إلى جانب العديد من الجوانب الأخرى للسرطان ، موصوفة بشكل شامل وواضح في "السرطان ، الإرث التطوري" للبروفيسور ميل جريفز. سنة النشر. p / b Oxford University Press، 2000 [مقروء جدًا ، موصى به. الكتاب ترجم الى عدة لغات].


خيارات الوصول

احصل على الوصول الكامل إلى دفتر اليومية لمدة عام واحد

جميع الأسعار أسعار صافي.
سيتم إضافة ضريبة القيمة المضافة في وقت لاحق عند الخروج.
سيتم الانتهاء من حساب الضريبة أثناء الخروج.

احصل على وصول محدود أو كامل للمقالات على ReadCube.

جميع الأسعار أسعار صافي.


غزو ​​السرطان والانبثاث: دور جزيئات التصاق الخلايا

النقائل السرطانية هي انتشار الخلايا السرطانية إلى الأنسجة والأعضاء خارج المكان الذي نشأ فيه الورم وتشكيل أورام جديدة (بؤرتان ثانوية وثالثية) هو الحدث الوحيد الذي يؤدي إلى وفاة معظم مرضى السرطان. في وقت تشخيص السرطان ، كان نصف المرضى على الأقل يعانون بالفعل من مرض نقلي يمكن اكتشافه سريريًا. 1 سيكون لدى عدد أكبر من المرضى أيضًا ميكروميثاسيس التي من شأنها أن تكون أبعد من تقنيات الكشف التقليدية. وبالتالي ، فإن ورم خبيث هو أكثر الأحداث التي تهدد الحياة في مرضى السرطان. تتكون العملية من عدد من الأحداث المتسلسلة التي يجب إكمالها حتى تنتقل الخلية السرطانية بنجاح ، ما يسمى بالتسلسل المنتشر. تساهم هذه العملية في تعقيد السرطان كمرض متعدد الإرسال. أثناء الشلال المنتشر ، تعتبر التغييرات في التصاق الخلية الخلوية والمصفوفة الخلوية ذات أهمية قصوى. 2

يمكن فصل الشلال المنتشر على نطاق واسع إلى ثلاث عمليات رئيسية: الغزو ، والتدخل ، والتسرب. يسمح فقدان قدرة التصاق الخلايا الخلوية بالخلايا السرطانية الخبيثة بالانفصال عن كتلة الورم الأولية والتغييرات في تفاعل مصفوفة الخلية تمكن الخلايا من غزو السدى المحيط بعملية الغزو. يتضمن ذلك إفراز مواد تؤدي إلى تدهور الغشاء القاعدي والمصفوفة خارج الخلية وأيضًا التعبير عن / كبت البروتينات المشاركة في التحكم في الحركة والهجرة. يجب أن يقوم الورم أيضًا بتهيئة الأوعية الدموية ، والتي بدونها لن يتطور الورم ، حيث أن الانتشار المحلي لنقل العناصر الغذائية إلى موقع الورم وإزالة النفايات منه سيكون كافياً للأورام التي يصل قطرها إلى 2 مم. 3 يمكن للأوعية الدموية الموجودة في المنطقة المجاورة للورم أن توفر طريقًا للخلايا المنفصلة للدخول إلى الدورة الدموية والانتقال إلى مواقع بعيدة في عملية التداخل. 4 ، 5 التفاعل بين الخلية السرطانية والسدى المحيط مهم للغاية في تطور تكوين الأوعية الدموية للورم. 6 بمجرد أن تصل الخلية الورمية إلى نقطة محتملة من التوغل ، فإنها تتفاعل مع الخلايا البطانية من خلال الخضوع لتفاعلات كيميائية حيوية (بوساطة تفاعلات قفل الكربوهيدرات الكربوهيدراتية ، والتي تحدث بشكل ضعيف ولكن سريعًا) تتطور إلى التصاق الخلايا البطانية لتشكيل روابط أقوى ، وبالتالي يخترق البطانة والغشاء القاعدي في عملية التسرب. يمكن أن يتكاثر الورم الجديد عند هذا التركيز الثانوي.

وبالتالي ، فإن الشلال المنتشر يعتمد على فقدان الالتصاق بين الخلايا ، مما يؤدي إلى تفكك الخلية من الورم الأساسي ، وبالتالي قدرة الخلية على الوصول إلى النمط الظاهري المتحرك من خلال التغييرات في تفاعل الخلية مع المصفوفة.

الوصلات الخلوية

تتميز الخلايا الظهارية باستقطاب ملحوظ لغشاء البلازما الخاص بها ، والذي يتضح من ظهور المجالات السطحية المتميزة هيكليًا وتركيبيًا ووظيفيًا. يمتد مركب الالتصاق من الخلية إلى الخلية من القمة إلى الأغشية القاعدية ويتكون من تقاطعات ضيقة (TJ) ، وتقاطعات ملتصقة (AJ) ، وتقاطعات فجوة (GJ) ، وديسموسومات وإنتغرينز (الشكل 1).

شكل 1.

مخططات توضح ترتيب تقاطعات الخلية الخلوية وتفاعلات مصفوفة الخلية.

تقاطعات ضيقة (TJ)

يتحكم TJ في نفاذية الخلايا الظهارية والبطانية ، وهي تقع في الغشاء القمي للخلية ، 7-9 (الشكل 1). TJ هي منطقة يشكل فيها غشاء البلازما للخلايا المجاورة سلسلة من الاتصالات التي يبدو أنها تسد تمامًا الفضاء خارج الخلية وبالتالي تخلق حاجزًا بين الخلايا وسياجًا للانتشار داخل الغشاء. 10 في الخلايا الظهارية ، يعمل TJ بطريقة لاصقة ويمكن أن يمنع تفكك الخلية. يعمل 11 TJ في الخلايا البطانية كحاجز يمكن للجزيئات والخلايا الالتهابية المرور من خلاله. يعد التفاعل مع البطانة الوعائية واختراقها بواسطة الخلايا السرطانية المنفصلة خطوة مهمة في تكوين النقائل السرطانية. TJ هو أول حاجز يجب على الخلايا السرطانية التغلب عليه من أجل الانتشار. لقد أثبتنا سابقًا أن TJ من البطانة الوعائية في الجسم الحي تعمل كحاجز بين الدم والأنسجة ضد الخلايا السرطانية النقيلية. أظهرت الدراسات المبكرة وجود علاقة بين الحد من TJ وتمايز الورم ، وقد ظهرت أدلة تجريبية لوضع TJ في خط المواجهة باعتباره الهيكل الذي يجب أن تتغلب عليه الخلايا السرطانية من أجل الانتشار. 12-15 على الرغم من وجود قدر كبير من العمل على TJ ودورها في عدد من الأمراض ، بعد العمل المبكر لـ Martinez-Paloma 16 وآخرون ، 17 ، 18 إلا أنه في السنوات الأخيرة فقط كان هناك ارتفاع في الدراسات التحقيق في دورها المحتمل في تكوين الأورام والورم الخبيث.

يوجد الآن العديد من الدراسات حول سرطان القولون والمستقيم ، 19 - 21 سرطان البنكرياس 22 - 24 وعدد متزايد من الدراسات التي أجريت على سرطان الثدي. 25-27 التغييرات في كل من الخلايا السرطانية والبطانية ضرورية لنمو الخلايا السرطانية وانتشارها بنجاح وهذه التغييرات متشابهة إلى حد ما. يؤدي التغيير في الخلايا السرطانية عن طريق تنظيم أو تقليل تنظيم بروتينات TJ ذات الصلة إلى فقدان ارتباط الخلايا الخلوية ، وتثبيط الاتصال الخلوي ، مما يؤدي إلى نمو غير متحكم فيه ، وفقدان الالتصاق وتدهور الطابق السفلي. يجب أن تكون هذه خسارة متزامنة لترابط الخلايا الخلوية في البطانة وتعديل بروتينات TJ المشاركة في تسهيل مرور الخلايا السرطانية عبر هذا الحاجز.

لقد ثبت أن HGF / SF (عامل نمو الخلايا الكبدية) ، وهو السيتوكين الذي تفرزه الخلايا اللحمية ومفتاح تطور السرطان وتطوره ، لا سيما أثناء ورم خبيث ، قادر على تعديل التعبير ووظيفة جزيئات TJ في خطوط خلايا سرطان الثدي البشرية. 28 HGF قلل من المقاومة عبر الظهارة وزيادة نفاذية paracellular لخطوط خلايا سرطان الثدي البشرية ، MDA-MB-231 و MCF-7.أظهر Q-PCR أن HGF قام بتعديل مستويات العديد من جزيئات TJ (أوككلودين ، كلودين 1 و -5 ، JAM-1 و -2) نسخ مرنا في MDA-MB-231 و MCF-7 خلايا. تُظهر هذه البيانات أن HGF يعطل وظيفة TJ في خلايا سرطان الثدي البشرية عن طريق إحداث تغييرات في التعبير عن جزيئات TJ على كل من مستويات الرنا المرسال والبروتين وأن تنظيم TJ يمكن أن يكون ذا أهمية أساسية في الوقاية من ورم خبيث لخلايا سرطان الثدي. يعد تنظيم نفاذية الأوعية الدموية أحد أهم وظائف الخلايا البطانية ، وتظهر الخلايا البطانية من مواقع الأعضاء المختلفة درجات مختلفة من النفاذية. 29 الأوعية الدموية للورم أكثر نفاذية في الانتشار الجزيئي الكلي من الأوعية الدموية الطبيعية. ومع ذلك ، لم يكن سبب وآلية فرط نفاذية الأوعية البشرية واضحين. تطلق خلايا الورم عددًا من العوامل التي يمكن أن تساعد في انتقالها من خلال البطانة بعد علاج الخلايا البطانية بوسائط مكيفة من خط خلايا سرطان الجلد شديد التوغل والنقائل ، 29 مع تلف TJ بشكل لا رجعة فيه (كما تم تقييمه باستخدام مقاومة TER عبر الظهارة). في الواقع ، ثبت أن HGF يقلل من TER ويزيد PCP (نفاذية الخلايا المجاورة) في الخلايا البطانية البشرية. 8

أظهر عدد متزايد من الدراسات أن العديد من مكونات TJ متورطة بشكل مباشر أو غير مباشر في تطور السرطان بما في ذلك ZO-1 و ZO-2 و claudin-7 و claudin-1 و occludin. 25 عندما تم تضخيم الأنسجة البشرية وخطوط الخلايا السرطانية للثدي في المناطق الوظيفية من الإكلودين ، أظهرت أنسجة الورم إشارات مقطوعة و / أو متغيرة. كان هناك أيضًا تباين كبير في التعبير عن الإكلودين في خطوط خلايا سرطان الثدي البشرية العشرة التي تم فحصها. أظهر النشاف الغربي أن المتغيرات في خطوط خلايا سرطان الثدي البشرية MDA-MB-231 و MCF-7 لا تتناسب مع إشارات الإككلودين المتوقعة للتغييرات في حالة الفسفرة. أظهر إيمونوستينينج مستويات متباينة مماثلة من التعبير. أدت ضربة قاضية Ribozyme إلى زيادة الغزو وتقليل الالتصاق وتقليل وظائف TJ بشكل ملحوظ. أظهر تحليل Q-RT-PCR لـ 124 ورمًا و 33 من أنسجة الثدي البشرية الخلفية انخفاضًا ملحوظًا في المرضى الذين يعانون من مرض منتشر. أظهر التلوين المناعي الكيميائي انخفاضًا في التعبير عن الإكلودين في أقسام الورم. أظهرت هذه الدراسة لأول مرة أن الإكلودين يتم التعبير عنه بشكل تفاضلي في أنسجة ورم الثدي البشري وخطوط الخلايا. هذا الفقد أو التعبير الشاذ له تداعيات واضحة فيما يتعلق بأهمية الإكلودين في الحفاظ على سلامة TJ في أنسجة الثدي ، 25 (الشكل 2). توفر الأورام الغدية شديدة التمايز مع TJ متطورًا نظرة ثاقبة مهمة حول فائدة جزيئات TJ وهي مؤشرات تنبؤية محتملة وأهداف مستقبلية للعلاج. في سرطان الثدي ، ثبت أن ZO-1 ينخفض ​​في الأورام سيئة التمايز ويرتبط بزيادة الدرجة وحالة TNM (الورم العقدي). 30 هناك عدد محترم من التقارير التي تصف خلل تنظيم البروتينات عبر الغشاء في السرطانات البشرية وفي خطوط الخلايا. يمكن أن يكون خلل التنظيم هذا نتيجة كل من زيادة التنظيم وانخفاض تنظيم التعبير ، والتغيرات اللاجينية والتغيرات في تنشيط البروتينات وموقعها.

الشكل 2.

التعبير الشاذ عن أوكلودين في سرطان الثدي البشري. يُظهر A النسخة الكاملة المفقودة من الإكلودين في خطوط خلايا سرطان الثدي البشرية. يُظهر B التعبير الخاطئ لمناطق Occludin في خلايا MDA-MB-231 و MCF-7. ضربة قاضية ناجحة (المزيد)

ملتصق مفارق (AJ)

AJ هي النطاقات الدقيقة للخلايا الخلوية التي توفر قوة الالتصاق وتوضع في الجانب القاعدي من TJ 31 (الشكل 1). بروتينات الغشاء المتكامل لـ AJ هي من عائلة cadherin ، مع وجود E-cadherin بكثرة في الظهارة و VE-cadherin في البطانة (الشكل 1). تم العثور على النكتين أيضًا في AJ من الظهارة. في الظهارة المستقطبة للفقاريات ، فإن AJ هو جزء من مجمع الوصلات الثلاثي المترجمة في المنطقة المجاورة اللمعية ، والتي تضم TJ و AJ و desmosome المحاذاة بهذا الترتيب من الطرف القمي للتقاطع. 32 في هذا النوع من الظهارة ، يُطلق على AJ تحديدًا اسم المنطقة الملتصقة أو حزام الالتصاق ، حيث يحيط الخلايا تمامًا مع بطانة F-actin ، والتي تسمى حزام الأكتين المحيطي. 33 تفترض AJs في أنواع الخلايا الأخرى أشكالًا مختلفة مع AJ في الخلايا الليفية الليفية كونها متقطعة ومتقطعة 34 بينما يتم تنظيم تلك الموجودة في الخلايا العصبية في نقاط صغيرة كمكون من التقاطعات المشبكية. 35 تتمثل إحدى الوظائف الرئيسية لـ AJs في الحفاظ على الارتباط المادي بين الخلايا ، حيث يؤدي تعطيلها إلى تخفيف اتصالات الخلية الخلوية ، مما يؤدي إلى عدم تنظيم بنية الأنسجة. 33

تتوسط الكاديرينات الكلاسيكية أو من النوع الأول في الالتصاق في الوصلات اللاصقة أو الخلوية الخلوية أو الوصلات اللاصقة الخلوية المرتبطة بالخيوط الدقيقة. تتكون الكاديرينات الكلاسيكية من النوع الأول من خمسة مجالات كادرين خارج الخلية ترادفية (EC1-EC5) ، ومجال غشائي من قطعة واحدة وذيل حشوي مميز ومحفوظ للغاية يربط الكاتينين على وجه التحديد. 36 بالإضافة إلى ارتباط cadherin homophilic ، تم الإبلاغ عن أن cadherin قادر أيضًا على التفاعلات غير المتجانسة مع العديد من البروتينات خارج الخلية وداخل الخلايا. مفتاح نشاطهم اللاصق هو التفاعل بين تسلسل ربط الكاتينين وبروتينات اللويحة الغشائية & # x003b2-catenin أو plakoglobin (& # x003b3-catenin) ، والتي تشكل الارتباط بالهيكل الخلوي أكتين. & # x003b1-catenin يرتبط بمنطقة قصيرة قريبة من الطرف N لـ & # x003b2-catenin مكونًا رابطة مستقرة بين الهيكل الخلوي المعقد والأكتين. 36 بالإضافة إلى & # x003b1- و & # x003b2- و & # x003b3-catenin ، ظهر بروتين رابع يشبه الكاتينين قادر على ربط الكادرين ، p120ctn ، كمنظم رئيسي لوظيفة الكادرين. تم تحديد 37 p120ctn في الأصل كركيزة لمستقبلات كينازات التيروزين ومثل جزيئات الكاتينين الأخرى ، ترتبط مباشرة بالمجال السيتوبلازمي للكادرين. 37

النكتين عبارة عن بروتينات عبر الغشاء توجد في كل من TJ و AJ. في AJ ، أثناء عملية الاتصالات الخلوية المبكرة ، يتراكم النكتين أولاً عند جهات الاتصال ، ثم يتبعهم الكادرين ، مما يشير إلى أن الأول قد يوجه الأخير في توطينهم الوصلي. يعمل تفاعل النكتين على تجنيد الكاديرين إلى حدود الخلايا الخلوية غير المتجانسة ، والتي يتم توزيعها بطريقة أخرى عبر حدود الخلية الخلوية. 33 وهكذا ، تقوم النكتينات بتجنيد الكاديرينات إلى جهات الاتصال المشبكية المتكونة بين مجالين متميزين من الخلايا العصبية الحُصَينية ، أي المحاور والتشعبات ، والتي تعبر عن النكتين -1 والنيكتين -3 ، على التوالي. 38 وهكذا ، يُظهر النكتين تعاونًا مهمًا مع الكاديرين الكلاسيكيين في توليد اتصالات خلية خلوية غير متجانسة. 33

تراكمت الأدلة منذ فترة طويلة للإشارة إلى دور بيفيتول لـ E-cadherin ومركب catenin في التحكم في تفكك الخلايا السرطانية وانتشارها. غالبًا ما يتزامن غزو الورم والورم الخبيث ، وكلاهما من السمات المميزة للأورام الخبيثة ، مع فقدان التصاق الخلية الخلوية بوساطة E-cadherin. يتم تنظيم التعبير عن E-cadherin ، وهو جزيء الالتصاق الأكثر وفرة في التقاطعات الملتصقة بالظهارة ، في معظم ، إن لم يكن كل ، السرطانات الظهارية. 39 أظهرت العديد من الدراسات أن إعادة تكوين مركب التصاق E-cadherin وظيفي يثبط النمط الظاهري الغازي للعديد من أنواع الخلايا السرطانية المختلفة. 40-42 في سياق السرطان ، تم تصنيف E-cadherin على أنه مثبط للورم ، نظرًا لدوره الأساسي في تكوين تقاطعات مناسبة بين الخلايا ، وتقليل تنظيمه في عملية الانتقال الظهاري واللحمة المتوسطة (EMT) في تطور الورم الظهاري .

أظهرت الدراسات الحديثة في سرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC) ، الذي يتميز بالسلبية لمستقبلات هرمون الاستروجين ومستقبلات البروجسترون ومستقبل عامل نمو البشرة البشري 2 (HER2) ، أن هناك خطرًا كبيرًا لسرطان الثدي الذي يفتقر إلى أهداف محددة لاختيار العلاج . وبالتالي ، فإن العلاج الكيميائي هو الطريقة النظامية الأولية المستخدمة في علاج هذا المرض ، ولكن لم تكن المعلمات الموثوقة للتنبؤ بالحساسية الكيميائية لـ TNBC متاحة سريريًا. أظهر 43 مريضًا لديهم تعبير E-cadherin-Negative و Ki67-إيجابي وقتًا عامًا للبقاء أسوأ بكثير من أولئك الذين لديهم تعبير E-cadherin إيجابي أو سلبي Ki67. أظهر التحليل متعدد المتغيرات أن الجمع بين التعبير E-cadherin السلبي والإيجابي Ki67 كان ينبئ بشدة بضعف البقاء على قيد الحياة بشكل عام في مرضى TNBC الذين يتلقون العلاج الكيميائي المساعد. أظهر المؤلفون أن العلاج المساعد مفيد لمرضى المرحلة الثانية من TNBC وأن الجمع بين حالة E-cadherin و Ki67 قد يكون علامة تنبؤية مفيدة تشير إلى الحاجة إلى العلاج الكيميائي المساعد في مرضى المرحلة الثانية من TNBC. 43

يعد تثبيط E-cadherin مع فقدان التصاق الخلية السمة المميزة لآفات النمط الظاهري الفصيصي وعادة ما يكون E-cadherin غائبًا ، كما يتضح من الكيمياء المناعية في كل من السرطان الفصيصي الموضعي والآفات الغازية المفصصة ، مما يشير إلى حدوثه مبكرًا في عملية الورم. في الآفات المفصصة الغازية ، تم فحص مركب كاديرين-كاتينين وتم تعريف التفكك المعقد الكامل على أنه تعبير E-cadherin سالب الغشاء ، & # x003b1- و & # x003b2-catenin. تم العثور على 44 E-cadherin لتكون غائبة في جميع الآفات وموجبة في جميع الأنسجة السليمة. انخفضت التعبيرات الغشائية a و & # x003b2-catenin مع الانتقال من الآفات الفصيصية إلى الآفات الغازية ، بينما زاد التعبير الملتوي. يوازي التعبير الجيني أنماط تلطيخ IHC مع تنظيم تنازلي تدريجي لـ E-cadherin ، & # x003b1 و & # x003b2-catenins من الآفات العادية إلى المفصصة إلى الآفات الغازية ، وزيادة التعبير عن الالتواء من الطبيعي إلى الآفات المفصصة إلى الغازية. يشير تناقص تعبير الكاتينين الغشائي جنبًا إلى جنب مع زيادة مستويات الالتواء عبر طيف الآفات الفصيصية إلى أن التفكك المركب للكادرين-كاتينين هو عملية تقدمية في سرطان الثدي البشري. 44

اجسام رابطة

في تقاطعات الخلية الخلوية ، تشكل الديسموسومات نقاطًا ملتصقة في شكل سلسلة متصلة من الخلايا داخل الأنسجة عن طريق ربط بروتيناتها الغشائية المتكاملة (ديسموكولين وديسموجلين) عبر ديسموبلاكين (بلاكوفيلين وبلاكوجلوبين) بالخيوط الوسيطة 31 ، 45 (الشكل 1) . تعتبر Desmosomes ضرورية لسلامة الأنسجة من خلال التزامها القوي جدًا الذي يقاوم استنفاد الكالسيوم في الأنسجة المتطورة ، ولكن يمكن تنظيمها بواسطة بروتين كيناز C عندما يكون إعادة التشكيل الديناميكي لالتصاق الخلايا الخلوية مطلوبًا. 45 لا توفر Desmosomes الاستقرار الميكانيكي فحسب ، بل تسهل أيضًا اتصال الخلية الخلوية من خلال نقل الإشارة. 46 ينقسم الديسموسوم إلى ثلاث مناطق متوازية يمكن تحديدها ، مرتبة بشكل متماثل على الوجوه السيتوبلازمية للأغشية البلازمية للخلايا المجاورة ويفصل بينها المجال خارج الخلية ، والذي ينقسم في الديسموسومات الناضجة عن طريق خط وسط كثيف. تتكون كل لوحة ديسموسومية من لوحة سميكة خارجية كثيفة ولوحة داخلية كثيفة شفافة. المكونات الخمسة الرئيسية للديسموسومات هي الكادرينات الديسموسومية ، ممثلة بـ desmogleins (14) و desmocollins (13) ، وأفراد عائلة أرماديلو ، و plakoglobin و plakophilins (13) ، وبروتين رابط plakin desmoplakin ، الذي يثبت خيوط الكيراتين الوسيطة. 46

كشفت الدراسات الحديثة التي تستخدم الأساليب الجينية للفأر عن دور الديسموسومات في قمع الورم ، مما يدل على أن تقليل تنظيم الديسموسوم يحدث قبل ذلك من التقاطعات الملتصقة لدفع تطور الورم والغزو المبكر ، مما يشير إلى نموذج من خطوتين لخلل الالتصاق في تقدم السرطان. أظهرت 47 دراسة أن زيادة التعبير عن بروتينات الديسموسوم ، مثل Desmoglein 2 و 3 و PKP3 ، يمكن ملاحظتها في بعض أنواع سرطانات الجلد والرأس والعنق والبروستات والرئة مقارنة بالأنسجة الطبيعية ، وأن هذا الإفراط في التعبير يرتبط مع تعزيز تطور الورم. 46 ، 48-50

تم الإبلاغ عن انخفاض التعبير عن Desmocollin 2 في سرطان القولون والمستقيم ، مما يشير إلى أنه قد يلعب دورًا في تطور و / أو تطور سرطان القولون والمستقيم. كوليجراف وآخرون. أفاد 51 أن فقدان Desmocollin-2 يعزز تكاثر الخلايا ويمكّن من نمو الورم في الجسم الحي من خلال تنشيط إشارات Akt / & # x003b2-catenin. منع تثبيط Akt الزيادة في النسخ والانتشار المعتمد على الكاتينين & # x003b2 بعد ضربة قاضية Desmocollin-2 وخفف النمو في الجسم الحي للخلايا التي تعاني من نقص Desmocollin-2. يوفر هذا دليلًا على أن فقدان Desmocollin-2 يساهم في نمو خلايا سرطان القولون والمستقيم ويسلط الضوء على آلية جديدة تنظم بها الكاديرينات الديسموسومية & # x003b2-catenin الإشارات. 51

يمكن تصنيف سرطانات الخلايا الحرشفية عن طريق الفم وخلل التنسج ما قبل الخبيث وفقًا لعمرهم التكراري في المختبر ، حيث تحتوي المجموعات الفرعية لخلل التنسج والسرطان الخالد على p16 (ink4a) و p53 ، وإلغاء تنظيم التيلوميراز وعدم الاستقرار الوراثي والفئة الفرعية المميتة. ليس. لقد ثبت أن البروتينات الديسموسومية تظهر نمط تعبير مميز في الغشاء المخاطي للفم عند مقارنتها بالبشرة في الجسم الحي. تُظهر بيانات Microarray من لوحة كبيرة من الخطوط أن مستويات النسخ من Desmoglein 2 و Desmocollin2 / 3 قد انخفضت في خلل التنسج الخالد وخلايا السرطان. 52 ومن المثير للاهتمام ، أن Desmoglein 2 تم تنظيمه. تم العثور على الحد من Desmoglein 3 وتنظيم Desmoglein 2 في مجموعتين مستقلتين من بيانات المصفوفات الدقيقة. بشكل ملحوظ ، أظهرنا أن تقليل Desmoglein 3 وتنظيم Desmoglein 2 كان قابلاً للعكس في المختبر باستخدام ضربة قاضية بوساطة RNAi لـ Desmoglein 2 في خلايا السرطان. تم تعطيل أو استيعاب البروتينات الديسموسومية المتبقية إلى حد كبير وترتبط بتراجع خيوط الكيراتين الوسيطة في خطوط سرطان الخلايا الحرشفية عن طريق الفم. تشير هذه النتائج إلى أن الخلل الوظيفي وفقدان المكونات الديسموسومية هي أحداث شائعة في الفئة الخالدة من سرطانات الخلايا الحرشفية الفموية وأن هذه الأحداث قد تسبق ورمًا خبيثًا صريحًا. 52

هناك العديد من الروابط بين الديسموسوم والتقاطع الملتصق. يؤدي انخفاض مستويات بروتين اللويحة الديسموسومية ، plakophilin3 ، إلى انخفاض حجم الديسموسوم والالتصاق بالخلية الخلوية. Gosavi et al. تم التحقيق في 53 فيما إذا كان plakophilin3 مطلوبًا لتشكيل الديسموسوم. أظهرت استنساخ ضربة قاضية Plakophilin3 انخفاضًا في تلطيخ حدود الخلية للعديد من البروتينات الديسموسومية ، عند مقارنتها بعناصر التحكم في النواقل ، ولم تشكل ديسموسومات في اختبار تبديل الكالسيوم. أظهر التحليل الإضافي أن plakophilin3 و plakoglobin و E-cadherin موجودة عند حدود الخلية بتركيزات منخفضة من الكالسيوم. أدى فقدان plakoglobin أو E-cadherin إلى انخفاض مستويات plakophilin3 والبروتينات الديسموسومية الأخرى عند حدود الخلية. تتوافق النتائج التي تم الإبلاغ عنها هنا مع النموذج الذي يقوم plakoglobin و E-cadherin بتجنيد plakophilin 3 إلى حدود الخلية لبدء تكوين الديسموسوم. 53

تقاطعات الفجوة (GJ)

GJ هي قنوات فريدة من خلية إلى خلية تسمح بانتشار المستقلبات الصغيرة ، والرسل الثاني ، والأيونات والجزيئات الأخرى بين الخلايا المجاورة 31 (الشكل 1). يعد اتصال GJ ضروريًا للنقل الكهربائي والإشارات والتغذية. يمكن أن تكون القنوات مفتوحة أو مغلقة ، وهي عملية ديناميكية للغاية يتم تنظيمها على مستويات متعددة ، حيث تشكل البروتينات الغشائية المتكاملة هذه القنوات في الفقاريات كونها الروابط التي تم تحديد أكثر من 20 فردًا من أفراد الأسرة فيها في البشر ، وهو أكثر العلاقات التي يتم التعبير عنها بوفرة. يعمل 31 ZO-1 كسقالة في GJ ويقوم بتجنيد بروتينات الإشارة. من المعروف أيضًا أن Connexins تتفاعل مع Occludin وتشكل أيضًا مجمعات مع CAR و & # x003b2-catenin. 54

لعقود من الزمان ، ارتبط السرطان بعيوب GJ. ومع ذلك ، ظهر مؤخرًا أنه يمكن إعادة التعبير عن connexins والمشاركة في انتشار الخلايا السرطانية خلال المراحل المتأخرة من تطور الورم. نظرًا لأنه من المعروف أن الأورام الأولية لسرطان البروستاتا تعاني من نقص في كونيكسين ، فقد قام Lamiche et al. قام 55 بالتحقيق فيما إذا كان سلوكهم النقلي المستهدف للعظام يمكن أن يتأثر بإعادة التعبير عن نوع connexin (connexin43) الموجود أصلاً في أنسجة البروستاتا ويتم التعبير عنه بشكل كبير في العظام حيث يشارك في تمايز الخلايا العظمية. يبدو أن Cx43 تصرف بشكل مختلف في خطوط الخلايا تلك وأدى إلى ظهور أنماط ظاهرية مختلفة. في LNCaP ، كان connexin وظيفيًا ، وموضعًا في غشاء البلازما وكان تعبيره العالي مرتبطًا بنمط ظاهري أكثر عدوانية في كل من المختبر والحي. على وجه الخصوص ، أظهرت تلك الخلايا LNCaP المعبرة عن connexin43 ارتفاعًا في معدل حدوث النقائل العظمية الناتجة عن طعم أجنبي للعظام في الفئران. ومن المثير للاهتمام ، أن خلايا LNCaP كانت قادرة أيضًا على تقليل تكاثر الخلايا العظمية المزروعة. في المقابل ، أدى التعبير المتزايد عن connexin43 في خلايا PC-3 إلى توطين حشوي غير وظيفي للبروتين وارتبط بتقليل تكاثر الخلايا والالتصاق وغزو الخلايا. في الختام ، قد يتحكم توطين ووظيفة connexin43 في قدرة خلايا سرطان البروستاتا على الانتشار في العظام. 55

في أورام القولون والمستقيم ، يرتبط فقدان التعبير عن connexin مع بقاء أقصر بشكل ملحوظ وخالي من الانتكاس. تم العثور على Connexin43 أيضًا لتنظيم سلبًا لنمو خلايا سرطان القولون ، جزئيًا عن طريق تعزيز موت الخلايا المبرمج ووجد أنه يتحد مع & # x003b2-catenin ويقلل من إشارات Wnt. 56 تمثل هذه الدراسة أول دليل على أن Cx43 يعمل كمثبط لورم سرطان القولون والمستقيم وأن فقدان تعبير Cx43 أثناء تطور سرطان القولون والمستقيم يرتبط بانخفاض بقاء المريض. تم تقليل تنظيم Connexin43 أو توطينه بشكل شاذ في خطوط خلايا سرطان القولون وسرطان القولون والمستقيم ، والذي يرتبط بفقدان فجوة الاتصال بين الخلايا. تشير هذه البيانات إلى أن Cx43 هو بروتين مثبط لسرطان القولون والمستقيم ويتنبأ بالنتائج السريرية. 56

إنتغرينز وسيليكتينز

هناك أدلة متراكمة على دور الإنتغرينات والاختيارات في تطور السرطان لأنواع مختلفة من السرطان ، بما في ذلك سرطان القولون والرئة والأورام الميلانينية. 57 بينما يساهم توقيف الخلايا السرطانية التي تتم بوساطة سيليكين والالتصاق في حدوث ورم خبيث ، فإن التفاعل بوساطة الإنتجرين من كل من الخلايا السرطانية والبيئة المحيطة يساهم بشكل أكبر في تطور السرطان.

إنتغرينز

إن Integrins عبارة عن بروتينات سكرية كبيرة ومعقدة عبر الغشاء تتكون من سلسلتين متميزتين ، ووحدات فرعية # x003b1 و & # x003b2 ، والتي تشكل مغايرًا متغايرًا غير تساهمي وتتحد لتشكل 24 مستقبلًا أساسيًا فريدًا & # x003b1 / & # x003b2. 57 تتوسط Integrins التصاق الخلية وتربط مكونات المصفوفة خارج الخلية مباشرة ، مثل الفبرونيكتين ، والفيترونكتين ، واللامينين ، أو الكولاجين وتوفر مرساة لحركة الخلية وغزوها. تتوسط Integrins الإشارات ثنائية الاتجاه حيث تُحدث الإشارات داخل الخلايا تغييرات في التشكل.57 تشارك Integrins في عمليات خلوية متعددة ، بما في ذلك التصاق الخلية ، والهجرة ، والتكاثر ، والبقاء ، وتفعيل مستقبلات عامل النمو. نظرًا لأن العديد من الأورام البشرية تنشأ من الخلايا الظهارية ، فإن الإنتجرينات التي يتم التعبير عنها في الخلايا الظهارية تكون موجودة أيضًا بشكل عام في الخلايا السرطانية ، وبالتالي ، أصبحت الإنتجرينات مرتبطة ببقاء المريض والحالة النقيلية. أظهرت الدراسات الحديثة أن التعبير عن & # x003b1v إنتغرينات يرتفع في الخلايا الجذعية / السلفية لسرطان البروستاتا مقارنة بالسلائف الأكثر تمايزًا والتزامًا. Van den Hoogen et al. فحص 58 الدور الوظيفي لتعبير مستقبلات إنتغرين & # x003b1v في اكتساب النمط الظاهري للجذع / السلف النقيلي في سرطان البروستاتا البشري. الضربة القاضية المستقرة لـ & # x003b1v تعبير إنتجرين في خلايا سرطان البروستاتا PC-3M-Pro4 تزامن مع انخفاض كبير في خصائص الخلايا الجذعية / السلفية لسرطان البروستاتا (& # x003b12 إنتجرين ، CD44 ، و ALDH (مرحبًا)) وانخفاض التعبير عن الغزو- الجينات المرتبطة Snail و Snail2 و Twist. تمشيا مع هذه الملاحظات ، أعاقت ضربة قاضية & # x003b1v بقوة إمكانات التكاثر والمهاجرة لخلايا سرطان البروستاتا البشرية في المختبر وقللت بشكل كبير من قابلية الأورام والنقائل في النماذج قبل السريرية للنمو المثاني والورم النقيلي العظمي. يشير هذا إلى أن تعبير Integer & # x003b1v متورط وظيفيًا في الحفاظ على النمط الظاهري الخلوي اللحمي المتوسط ​​الترحال بشكل كبير بالإضافة إلى اكتساب النمط الظاهري الجذعي / السلف في خلايا سرطان البروستاتا البشرية ذات القدرة على بدء الانبثاث. 58 ، 59

لو وآخرون. 59 فحص التعبير عن osteopontin و intel & # x003b1v (ITGAV ، المستقبل الرئيسي لـ osteopontin) في سرطان الخلايا الحرشفية الحنجري والبلعومي وأي ارتباط بين كمية التعبير والسلوك البيولوجي للورم. إن كمية التعبير عن osteopontin و intel & # x003b1v في السرطانات الأولية والنقيلة أعلى بكثير من الأنسجة الطبيعية. كان التعبير عن أوستيوبونتين وإنتجرين & # x003b1v في المجموعة المتمايزة جيدًا أقل بكثير مما هو عليه في المجموعات المتوسطة والضعيفة ، كانت كمية التعبير عن أوستيوبونتين وإنتجرين & # x003b1v في مجموعات مع ورم خبيث في العقدة الليمفاوية أعلى بكثير من المجموعات التي لا تحتوي على العقدة الليمفاوية. ورم خبيث. استنتج المؤلفون أن التعبير عن أوستوبونتين وإنتجرين & # x003b1v قد أثر بشكل كبير على تمايز ورم خبيث في سرطان الخلايا الحرشفية الحنجري والبلعومي. قد يكون الإفراط في التعبير عن كلا البروتينين قد ساهم في غزو ورم خبيث في سرطان الخلايا الحرشفية الحنجري والبلعومي ، وبالتالي ، قد يكون لكلاهما قيمة كهدف للعلاج الكيميائي في علاج سرطان الخلايا الحرشفية في الحنجرة والبلعوم. 59

مختارات

Selectins: E-selectin و P-selectin و L-selectin هي جزيئات التصاق ضرورية لربط كريات الدم البيضاء المنتشرة بالبطانة الوعائية أثناء الاستجابة الالتهابية للإصابة أو العدوى. تشير الأدلة المتراكمة إلى أن المنتخبات تنظم التصاق الخلايا السرطانية المنتشرة بجدران الأوعية الدموية. 60 روابط Selectin عبارة عن بروتينات سكرية عبر الغشاء يتم التعبير عنها في الكريات البيض والخلايا السرطانية التي تعزز تشكيلات الروابط مع سيليكتينز للتوسط في العمليات الالتهابية والسيليكتينات وتشارك روابطها أيضًا في نقل الإشارة لتنظيم الوظائف الخلوية المتنوعة. 60

لا تزال النقائل الدموية لسرطان الرئة ذات الخلايا الصغيرة عملية غير مفهومة جيدًا وتمثل الحدث الذي يهدد الحياة في هذا الورم الخبيث. 61 على وجه الخصوص ، لم يتم تحديد خطوة تحديد المعدل داخل الشلال النقيلي بشكل واضح حتى الآن ، على الرغم من أن العديد من النتائج تشير إلى أن تسرب خلايا الورم المنتشرة أمر بالغ الأهمية لأن معظم الخلايا السرطانية داخل الدورة الدموية تخضع لموت الخلايا المبرمج. إذا كان تسرب الخلايا السرطانية لسرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة يحاكي تفاعلات خلايا الدم البيضاء البطانية ، يجب أن تلتزم خلايا سرطان الرئة ذات الخلايا الصغيرة بـ E- و P-selectins المعبر عنها على السطح اللمعي للبطانة النشطة. تم تحديد الالتصاق بـ E- و P-selectin تحت ضغط القص الفسيولوجي فيما يتعلق بالأحداث اللاصقة وسلوك التدحرج وسرعة الدوران في خطوط خلايا سرطان الرئة ذات الخلايا الصغيرة البشرية SW2 و H69 و H82 و OH1 و OH3. تلتزم خلايا OH1 SCLC بشكل أفضل بالخلايا البطانية البشرية المؤتلفة (rh) E-selectin FC-chimeras والخلايا البطانية للرئة البشرية (HPMEC) ، وخلايا سرطان الرئة ذات الخلايا الصغيرة H82 تلتصق بشكل أفضل بالخلايا البطانية للوريد السري البشري المنشط (HUVEC) تحت ضغط القص الفسيولوجي. نظرًا لأن خلايا OH1 قد أنتجت أيضًا أكبر عدد من النقائل الرئوية العفوية عند إدخال xenograft في الفئران pfp / rag2 في التجارب السابقة ، فإن النتائج تشير إلى أن التصاق خلايا سرطان الرئة ذات الخلايا الصغيرة بـ E-selectin له أهمية قصوى في ورم خبيث لسرطان الرئة ذي الخلايا الصغيرة تشكيل. 61

تفاعلات مصفوفة الخلية

يعد التفاعل الخاضع للرقابة بين الخلايا والمصفوفة خارج الخلية ضروريًا للعديد من العمليات ، بما في ذلك التطور الطبيعي والهجرة والانتشار. 31 يمكن أن يحدث التفاعل بين الخلية والمصفوفة من خلال عدد من طرق جزيئات التصاق الخلية (CAM) بما في ذلك الإنتغرينات ، والاختيارات ، والكاديرين ، وعائلة Ig الفائقة ، و CD44 ، والالتصاق البؤري.

إنتغرينز

تعتبر التصاقات التي تتم بوساطة Integrin إلى المصفوفة خارج الخلية من بين أولى تقاطعات الالتصاق حيث تحدث الإشارات ثنائية الاتجاه. 31 في الجانب خارج الخلية ، ترتبط الإنتجرينات مباشرة بالمصفوفة خارج الخلية التي تشمل الكولاجين والفيبرونكتين واللامينين وما إلى ذلك ، يشمل شركاء السيتوبلازمية التالين والباكسلين وكيناز الالتصاق البؤري والارتباط بـ & # x003b1-أكتينين وألياف إجهاد الأكتين. تتحكم مجمعات الالتصاق البؤري هذه في مجموعة متنوعة من مسارات الإشارات التي ينظمها التفاعل مع الشركاء خارج الخلية. تم العثور على تداخل كبير بين تقاطعات الخلية الخلوية المتنوعة وتقاطعات المصفوفة الخلوية الخلوية ، ويتم تنظيم بنية الطبقة أحادية الطبقة بدرجة عالية من خلال إجراءاتها المتضافرة. 31

جزيئات التصاق الخلية (CAM)

تسهل جزيئات التصاق الخلايا (CAM) العمليات الخلوية مثل تكاثر الخلايا والهجرة والتمايز وهي ضرورية أثناء التطور وللحفاظ على سلامة بنية الأنسجة عند البالغين. تشتمل 62 وحدة CAM على الكاديرين ، والإنتغرينات ، والاختيارات ، وعائلة الغلوبولين المناعي (IgSF). في الأنسجة الطبيعية ، يتم تنظيم تعبير CAM بإحكام. ومع ذلك ، فإن التعبير الشاذ عن CAMs يعطل تفاعلات الخلية الخلوية والمصفوفة الخلوية ويمكن أن يسهل تكوين الورم والورم الخبيث. تم تحديد عدد من أعضاء IgSF كمؤشرات حيوية لتطور السرطان وارتبطوا أيضًا بالتقدم النقيلي في مجموعة من أورام الجسم. 62

CD44 هو جزيء التصاق سطح الخلية متعدد الوظائف يشارك في تفاعل الخلية الخلوية والمصفوفة الخلوية وقد تورط في غزو الخلايا السرطانية ورم خبيث. في البشر ، يتم ترميز عائلة CD44 بواسطة جين واحد موجود على الكروموسوم 11p13 ويتكون من 20 إكسونات على الأقل. يتم تقطيع Exons 15 و 1618 و 20 معًا لتشكيل نسخة CD44 التي أصبحت تُعرف باسم الشكل الإسوي القياسي (CD44s). يمكن تقطيع ما لا يقل عن عشرة exons وإدخالها في الشكل الإسوي القياسي في موقع إدخال بين exons 5 و 16 لإحداث أشكال متغيرة من CD44. وبالتالي ، فإن exons 615 عبارة عن exons متغيرة ويتم تحديدها عادةً على أنها v1v10. 63 CD44 هو الرابط الرئيسي لحمض الهيالورونيك (HA) ، وهو مكون رئيسي في المصفوفة خارج الخلية. ومع ذلك ، يمكن أن يرتبط CD44 أيضًا بمكونات ECM الأخرى بما في ذلك الكولاجين والفيبرونيكتين واللامينين والمكونات غير ECM مثل osteopontin و serglycin. يتم التعبير عن CD44 في مجموعة متنوعة من الخلايا والأنسجة بما في ذلك الخلايا اللمفاوية التائية ، والخلايا البائية ، والخلايا الوحيدة ، والخلايا المحببة ، وكريات الدم الحمراء ، والعديد من أنواع الخلايا الظهارية ، والخلايا الكيراتينية ، والخلايا الغضروفية ، والخلايا الظهارية ، وبعض الخلايا البطانية. يتم التعبير عنه أيضًا في العديد من أنواع الخلايا السرطانية ، كما أن نقائلها وخاصة أشكال الوزن الجزيئي العالي لـ CD44 تظهر تعبيرًا مقيدًا في الأورام وقد ترتبط بتطور الورم والورم الخبيث ولها قيمة تشخيصية وإنذارية محتملة في بعض أنواع السرطان. بالإضافة إلى ذلك ، فقد ثبت في النماذج التجريبية أن CD44 يمكن أن يمنع نمو الورم وانتشار النقيلي. لا تزال هناك حاجة إلى مزيد من التحقيق ، ولكن قد يثبت CD44 أنه هدف محتمل لعلاج السرطان. 63

تم الكشف عن أهمية نسخ RNA غير المشفرة في تنظيم وظائف microRNA (miRNA) ، وخاصة المنطقة 3 'غير المترجمة (UTR) ، في السنوات الأخيرة. عادةً ما تنتج الجينات التي تشفر المصفوفة خارج الخلية نصوص mRNA كبيرة بما في ذلك 3UTR. كيف تؤثر هذه النصوص الكبيرة على وظائف miRNA وكيف تعدل miRNAs تعبير بروتين المصفوفة خارج الخلية غير معروف إلى حد كبير. أظهر Jeyapalan and Yang 64 أن الإفراط في التعبير عن CD44 3UTR يؤدي إلى تعزيز حركية الخلايا والغزو والتصاق الخلية في خط خلايا سرطان الثدي البشري MDA-MB-231. وجدوا أيضًا أن التعبير عن CD44 3UTR يعزز ورم خبيث في الجسم الحي. أشار التحليل الحسابي إلى أن miRNAs التي تتفاعل مع CD44 3UTR لها أيضًا مواقع ربط في ترميز مصفوفة أخرى mRNA 3UTRs ، بما في ذلك نوع الكولاجين 1 & # x003b11 (Col1 & # x003b11) مكبوت بواسطة miR-328 ونوع الفبرونيكتين 1 (FN1) مكبوت بواسطة miR-5123p و miR-491 و miR-671. أظهر تحليل البروتين أن التعبير عن CD44 و Col1a1 و FN1 قد تم تنظيمه بشكل تآزري في المختبر وفي الجسم الحي عند تعداء CD44 3UTR. يتفاعل 3UTR غير المشفر لـ CD44 مع العديد من miRNAs التي تستهدف خصائص المصفوفة خارج الخلية ، وبالتالي يمكن استخدامها لمقاومة أنشطة ميرنا. 64

CD44 هو أيضًا عامل مسبب لغزو الورم ، ورم خبيث واكتساب مقاومة موت الخلايا المبرمج. ضربة قاضية لـ CD44 باستخدام RNA قصير الشعر المحرض (shRNA) يقلل بشكل كبير من نمو الخلايا وغزوها. تم استخدام RNA قصير الشعر ضد CD44 و pGFP-V-RS-vector لضربة قاضية لتعبير CD44 في خلايا سرطان القولون SW620. خفض الحمض النووي الريبي قصير الشعر ضد CD44 من تعبير CD44. تم منع تكاثر الخلايا والهجرة والغزو بشكل ملحوظ وزاد موت الخلايا المبرمج في الخلايا المنقولة بواسطة shRNA CD44. أدت ضربة قاضية لـ CD44 إلى خفض الفسفرة لمستويات PDK1 و Akt و GSK3 & # x003b2 و & # x003b2-catenin. أدى انخفاض الفسفرة Akt إلى زيادة الفسفرة FoxO1 وتوقف دورة الخلية في المرحلة G0-G1 وانخفاض في المرحلة S. تم تقليل مستويات تعبير Bcl-2 و Bcl-xL ، بينما تمت زيادة مستويات تعبير BAX و caspase-3 و -8 و -9 المشقوق. ضربة قاضية لـ CD44 عن طريق shRNA تمنع تكاثر الخلايا وتسبب موت الخلايا المبرمج الذي يشير إلى أنه يمكن استخدامه كتدخل علاجي مع الآلية المضادة للبقاء / المؤيدة للاستماتة في سرطان القولون البشري. 65

التصاقات البؤرية

كيناز الالتصاق البؤري (FAK) ، وسيط حاسم لإخراج إشارات عامل النمو والإنتجرين ، هو هدف جديد وواعد في علاج السرطان. يتواجد FAK داخل التصاقات البؤرية وهي نقاط اتصال بين المصفوفة خارج الخلية (ECM) والهيكل الخلوي ، وقد تم ربط زيادة التعبير عن الكيناز بهجرة الخلايا السرطانية وانتشارها وبقائها على قيد الحياة. 66 الهجرة هي عملية منسقة تتضمن تغييرات ديناميكية في الهيكل الخلوي للأكتين وتفاعلها مع التصاقات البؤرية. على الحافة الأمامية للخلية المهاجرة ، فإن إعادة ترتيب الأكتين وتعلقه بالالتصاقات البؤرية هو الذي يولد القوة الدافعة اللازمة للحركة. تلعب الإشارات بواسطة مجمع FAK-Src دورًا مهمًا في تنظيم تكوين مجمعات البروتين في التصاقات البؤرية التي ترتبط بها خيوط الأكتين. يتفاعل Cortactin ، وهو بروتين مرتبط بـ F-actin وركيزة من Src kinase مع FAK من خلال مجال SH3 الخاص به والمناطق الغنية بالبرولين C في FAK. وانغ وآخرون. أظهر 67 أن الفسفرة الذاتية لـ Tyr (397) في FAK ، وهو أمر ضروري لتفعيل FAK ، لم يكن مطلوبًا للتفاعل مع الكورتيكتين ، ولكنه كان ضروريًا لفسفرة التيروزين للكورتيكتين المرتبط. عند الالتصاقات البؤرية ، تمت فسفرة الكورتاكتين في بقايا التيروزين المعروفة بفسفرتها بواسطة Src. كانت فسفرة التيروزين للكورتيكتين وقدرته على الارتباط بهيكل خلوي أكتين مطلوبة جنبًا إلى جنب لتنظيم حركية الخلية. يمكن تثبيط حركة الخلية عن طريق اقتطاع نطاقات ربط الأكتين N-terminal F للكورتيكتين أو عن طريق منع فسفرة التيروزين (طفرة Y421 / 466/475 / 482F). بالإضافة إلى ذلك ، كان لمحاكاة الفسفرة الكورتيكتين الطافرة (Y421 / 466/475 / 482E) قدرة منخفضة على التفاعل مع FAK وحركة الخلية المعززة. يمكن أيضًا منع تعزيز حركية الخلية عن طريق محاكاة فسفرة الكورتيكتين عن طريق اقتطاع نطاقات ربط N-terminal F-actin. يشير هذا إلى أن الكورتيكتين يعمل كجزيء جسر بين خيوط الأكتين والالتصاقات البؤرية. ترتبط نهاية Cortactin N مع F-actin ، بينما تتفاعل محطة C مع الالتصاقات البؤرية. تعمل فسفرة التيروزين للكورتيكتين بواسطة مجمع FAK-Src على تعديل تفاعلها مع FAK وتزيد من معدل دورانها عند الالتصاقات البؤرية لتعزيز حركة الخلية. 67

الاعتبارات السريرية

تم تصنيف عدد من جزيئات التصاق الخلايا كمؤشرات سريرية وهناك اتجاه واضح نحو استخدامها للتشخيص أو التشخيص. عدد الدراسات التي تحدد هذه الجزيئات كمؤشرات حيوية كثيرة ولا يمكن مراجعتها بدقة هنا. بعض الأمثلة في الوقت المناسب هي كما يلي: حقق بروتين TJ عبر الغشاء claudin-7 حالة كمؤشر تنبؤي في سرطان الأقنية الغازية للثدي 68 وهو علامة تعبير مرشح لتمييز سرطان الخلايا الكلوية الكروموفوبيا عن الأنواع الفرعية الأخرى للورم الكلوي ، بما في ذلك الشكل المورفولوجي. ورم سرطاني مشابه. 69 علاوة على ذلك ، يرتبط انخفاض claudin-7 بارتفاع درجة الورم في سرطان البروستاتا 70 وهو قادر على تنظيم التعبير عن مستضد البروستات المحدد. 71 عند النظر في الأهداف المحتملة للعلاج ، وجد أن الكلودين -1 يعمل كمثبط لغزو السرطان / ورم خبيث بالإضافة إلى استخدامه كمؤشر تنبؤي وعلاج دوائي محتمل للمرضى الذين يعانون من سرطان الغدة الرئوية. تم الآن وصف 72 E-Cadherin و vimentin علامات تنبؤية للنتائج بين المرضى الذين يعانون من سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة المعالجين بالإيرلوتينيب. 73


النتائج

موت الخلايا المبرمج وتكاثر الخلايا.

كانت القيمة المتوسطة لتعدادات موت الخلايا المبرمج والانقسام الخيطي لكل 1000 خلية لسرطان الثدي 791 3.68 و 2.33 على التوالي (الجدول 1) ⇓. عندما يتم التعبير عنها لكل 10 HPFs ، كانت بيانات العد الانقسامي المتوسط ​​6 (لكل 10 HPFs). كان متوسط ​​بيانات وضع العلامات MIB-1 لجميع المرضى أعلى (كما هو مذكور عادة من قبل الآخرين) عند 17.8٪. لوحظت زيادات تدريجية في كل من معدلات الاستماتة والانتشار في حالات سرطان الثدي LN− و LN +. كانت الاختلافات في بيانات دوران الخلايا بين المجموعات الفرعية سلبية العقدة والإيجابية مهمة للتخفيف / 1000 و MIB-1 فقط (الجدول 1) ⇓. تمت مقارنة تعداد موت الخلايا المبرمج المورفولوجي مع بيانات موت الخلايا المبرمج المستمدة من فى الموقع مقايسة الكشف عن موت الخلايا المبرمج (TUNEL: انظر الشكل 1 ⇓). ارتبطت أعداد موت الخلايا المبرمج (باستخدام أي من الطريقتين) بشكل كبير (ص, 0.188 ص = 0.0037).

بيانات موت الخلايا المبرمج والانتشار (المتوسطات) لمرضى سرطان الثدي

العلاقات بين موت الخلايا المبرمج والانتشار والعلامات الأخرى.

بالنسبة لجميع المرضى ، ارتبطت أعداد موت الخلايا المبرمج المرتفعة بشكل كبير مع زيادة تكاثر الخلايا [تم قياسها بواسطة MIB-1 ، والتخفيف من كل 1000 ، والتخفيف لكل 10 HPFs (ص & lt 0.0001 لكل منهما)] ، والإفراط في التعبير عن البروتين erbB-2 ، و p53 (ص & lt 0.0001 لكل منهما). كما ارتبطت معدلات موت الخلايا المبرمج المرتفعة بشكل كبير بمقاييس أخرى لعدوانية الورم ، بما في ذلك درجة الورم العالية (ص & lt 0.0001) ، حجم الورم أكبر (ص = 0.03) ، حالة ER سلبية (ص & lt 0.0001) ، وعمر المريض الأصغر (ص & lt 0.0001 جدول 2 ⇓). لم تكن أعداد موت الخلايا المبرمج مرتبطة بشكل كبير مع عدد نقائل العقدة الليمفاوية. لوحظت ارتباطات مماثلة بين المجموعات الفرعية LN− و LN + باستثناء فقدان الارتباط بين موت الخلايا المبرمج وحجم الورم (انظر الجدول 2 ⇓).

الارتباط بين عدد الأوبوتوتيك لكل 1000 والعلامات الأخرى

التحليل أحادي المتغير للعلامات وبقاء المريض.

تم إجراء التحليلات أحادية المتغير لجميع المرضى بالإضافة إلى مجموعات المرضى الفرعية LN− و LN + لكل من DFS و DSS. توفي ما يقرب من 100 مريض لأسباب لا تتعلق مباشرة بسرطان الثدي بسبب المتابعة الطويلة (متوسط ​​، 16.3 سنة) تم مراقبة هؤلاء في تاريخ الوفاة. ارتبطت أعداد موت الخلايا المبرمج بشكل كبير مع كل من DFS و DSS (ص = 0.0009 و ص = 0.0006 ، على التوالي) باستخدام نقطة قطع إما 3.68 أو 5.0 [تم الإبلاغ عنها بواسطة Vakkala (16)] apoptoses / 1000 خلية (ص & lt 0.0001 لـ DFS و ص & lt 0.0001 لـ DSS). تضمنت العوامل الأخرى المرتبطة بشكل فردي بالنتائج لجميع المرضى درجة الورم ، وحجم الورم ، ورم خبيث في العقد الليمفاوية ، و ER ، و MIB-1 ، والتخفيف لكل 1000 خلية و لكل 10 HPFs ، و erbB-2 ، و p53 (DSS فقط الجدول 3 ⇓) .

العوامل المرتبطة بنتائج مرضى سرطان الثدي باستخدام نموذج الخطر النسبي كوكس (تحليل وحيد المتغير لجميع المرضى)

بين مرضى LN− ، ارتبط عدد موت الخلايا المبرمج بشكل كبير مع DFS فقط باستخدام نقطة قطع 5.0 لكل 1000 (RR ، 1.72 ص = 0.0058) ولكن ليس متوسط ​​نقطة القطع 3.68 لكل 1000 (RR ، 1.41 ص = 0.08). كان الانتشار بواسطة MIB-1 أكثر ارتباطًا بالتشخيص ، سواء بالنسبة لـ DFS (RR ، 2.08 ص = 0.0003) و DSS (RR ، 2.01 ص = 0.0038). ارتبط عدد الانقسامات لكل 10 HPFs ارتباطًا وثيقًا بـ DFS (RR ، 1.78 ص = 0.0036) و DSS (RR، 1.93.2) ص = 0.0057) ، كما كان العد الانقسامي لكل 1000 خلية ، DFS (RR ، 1.67.2) ص = 0.0092) و DSS (RR ، 1.69 ص = 0.0263). ظلت الدرجة النسيجية مهمة في التنبؤ بكل من DFS و DSS. كما ارتبط حجم الورم وعمر المريض و p53 بشكل كبير مع DFS ولكن ليس مع DSS (البيانات غير معروضة).

بالنسبة لمرضى LN + ، ارتبط عدد موت الخلايا المبرمج بشكل كبير مع DFS (RR ، 1.61.2) ص = 0.0024) ومرتبط بشكل هامشي بـ DFS (RR ، 1.32 ص = 0.051) باستخدام نقطة القطع 3.68. كما كان مرتبطًا بشكل كبير بـ DSS (RR ، 1.62.1) ص = 0.0016) ولكن ليس مع DFS باستخدام 5.0 apoptoses / 1000 كنقطة قطع. ارتبط MIB-1 بكل من DFS و DSS (RR ، 1.38.1) ص = 0.0221 و RR 1.56 ص = 0.0046 ، على التوالي) ، في حين أن المخففات لكل 1000 خلية والتخفيف لكل 10 HPFs كانت مرتبطة فقط بـ DSS (RR ، 1.53 ص = 0.0076 و RR 1.49 ص = 0.014 على التوالي). كانت العوامل الأخرى التي تنبأت بكل من DFS و DSS هي عدد نقائل العقدة الليمفاوية ، والإفراط في التعبير عن erbB-2 ، وحالة ER.كانت درجة الورم النسيجي وتراكم البروتين p53 منبئات مهمة لـ DSS فقط (البيانات غير معروضة).

منحنيات بقاء كابلان ماير.

تم توضيح العلاقة بين بيانات موت الخلايا المبرمج والنتيجة باستخدام منحنيات بقاء كابلان ماير (الشكل 2) ⇓. باستخدام اختبار Cox-Mantel ذو التصنيف اللوغاريتمي ، كان لدى مرضى سرطان الثدي الذين كانت أورامهم لديها أعداد موت الخلايا المبرمج عالية ≥ 3.68 لكل 1000 خلية DFS أقصر بشكل ملحوظ (ص = 0.0008) و DSS (ص = 0.0006) البقاء على قيد الحياة ، لكل من المرضى (الشكل 2) ⇓ وللمجموعة الفرعية LN + (ص = 0.0484 لـ DSF و ص = 0.0021 لـ DSS ، الشكل غير معروض). لم يتم تحديد ارتباطات ذات دلالة إحصائية بين النتائج وتعداد موت الخلايا المبرمج لمرضى LN− باستخدام هذا الاختبار الإحصائي.

خالي من مرض كابلان ماير (أ) والبقاء على قيد الحياة بشكل عام لمرض معين (ب) منحنيات لجميع المرضى. ○ ، حالات مع & lt3.68 أجسام موت الخلايا المبرمج لكل 1000 خلية (ن = 378). □ ، المرضى الذين يعانون من 3.68 أجسام موت الخلايا المبرمج لكل 1000 خلية (ن = 393).

تحليل متعدد المتغيرات للنتائج.

لتحديد العوامل التي تتنبأ بشكل مستقل بـ DFS و DSS ، تم إجراء تحليلات متعددة المتغيرات باستخدام نموذج المخاطر النسبية Cox. تم تحديد المتغيرات الأساسية بواسطة نموذج كوكس. تم تحديد الدلالة الإحصائية للقيم النذير إضافية باستخدام طريقة والد الإحصائية. تمت إضافة أربعة عوامل ، بما في ذلك عدد الخلايا المبرمج لكل 1000 خلية ، والأشكال الانقسامية لكل 1000 خلية ، والتخفيف لكل 10 HPFs ، ووسم MIB-1 (٪) منفردة ، أو مجتمعة ، إلى القاعدة لتحديد قيمتها النذير المستقلة. لم يكن أي من هذه العوامل الأربعة مهمًا بشكل مستقل لجميع المرضى (كما هو موضح في الجدول 4 ⇓). كانت المؤشرات المستقلة لـ DFS هي عدد العقد الليمفاوية الإيجابية ، وحجم الورم ، وحالة ER ، وإيجابية erbB-2. لم يتم ربط الانتشار ولا موت الخلايا المبرمج ولا درجة الورم بشكل مستقل مع DSS لجميع المرضى.

تحليلات البقاء متعدد المتغيرات

بالنسبة لمرضى LN− ، حجم الورم ودرجته وتكاثر الخلايا باستخدام الأشكال الانقسامية / 1000 خلية تنبأت بشكل مستقل DFS (ص = 0.0055). كانت درجة الورم هي المتنبئ المستقل الوحيد لـ DSS. بالنسبة إلى DFS ، قللت إضافة بيانات الانتشار من أهمية الدرجة بحيث لم تعد متغيرًا مستقلاً. لم يكن موت الخلايا المبرمج مؤشرا مستقلا للنتائج لهؤلاء المرضى.

بالنسبة لمرضى LN + ، هناك أربعة عوامل مستقلة ، بما في ذلك عدد العقد الليمفاوية الإيجابية ، وحجم الورم ، وحالة ER ، و erbB-2 ، والنتائج المتوقعة (DFS و DSS). أدت إضافة التخفيف لكل 1000 خلية إلى هذا النموذج الأساسي إلى تحسين القدرة على التنبؤ لـ DFS فقط. موت الخلايا المبرمج لكل 1000 خلية بشكل مستقل تنبأ DSS (ص = 0.048) فقط إذا تم استبعاد erbB-2 من النموذج. ومن ثم ، مع تضمين بيانات erbB-2 ، لم يكن موت الخلايا المبرمج عاملاً تنبؤياً مستقلاً في هذه الحالات.

تم إجراء تحليل متعدد المتغيرات تم اقتطاعه في متابعة لمدة 5 سنوات أيضًا لتقييم أي من العوامل تنبأ بالتقدم المبكر للمرض. موت الخلايا المبرمج لم يكن كبيرا. كان الانتشار عاملاً تنبؤيًا مبكرًا قويًا لجميع حالات LN + و LN− في هذا التحليل.


تعمل ميكروبات الأمعاء على تعزيز دوران الخلايا من خلال مسار معروف جيدًا

الميكروبات مهمة - ربما أكثر مما يدركه أي شخص - في التطور البيولوجي الأساسي ، وربما يمكن أن تكون هدفًا لتقليل مخاطر الإصابة بالسرطان ، وفقًا لباحثي جامعة أوريغون.

في دراسة لبيولوجيا الزرد الأساسية للغاية ، ركز العلماء في معهد UO للبيولوجيا الجزيئية على نمو الأمعاء أثناء تكوينها المبكر في البيئة المعقمة لقشر بيضها من خلال التعرض للبكتيريا المستعمرة الطبيعية بعد الفقس.

قالت كارين غيليمين ، أستاذة علم الأحياء ، إن ما وجدوه هو فتح العين: ترسل الميكروبات المقيمة في الأمعاء التي لا تزال في مرحلة النضج رسائل تعزز تكاثر الخلايا غير المرتبطة بالأمراض في نفس مسار الإشارة Wnt [الذي تم نطقه] حيث كانت الطفرات الجينية موجودة منذ فترة طويلة من المعروف أنها تؤدي إلى الإصابة بسرطان القولون والمستقيم. ظهرت النتائج على الإنترنت قبل النشر المنتظم في وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم.

يعتبر مسار Wnt المعقد في القناة الهضمية بالفعل نقطة البداية لأكثر من 70 بالمائة من سرطانات القولون والمستقيم المتفرقة. في الدراسة ، استخدم الباحثون سمك الزرد العادي وتلك التي تؤوي طفرات في مسار Wnt. تم تربيتهم في ظروف خالية من الجراثيم ثم تعرضوا في ظروف معملية لميكروبات محددة لتحديد كيفية تفاعل الإشارات الميكروبية مع مسار Wnt لتعزيز تكاثر الخلايا في الأمعاء.

قال غيليمين: "لقد تمكنا من إظهار أن الإشارات الميكروبية تغذي وتعزز الإشارات في مسار Wnt. فهي تتغذى في نقطة بعد العقدة حيث تحدث معظم الطفرات الجينية المعززة للسرطان". "ما يقوله هذا هو أنه بالنسبة لأي شخص معرض لخطر الإصابة بالسرطان لأن لديهم هذه الطفرات ، من المهم ما هي الميكروبات المرتبطة بهذه الطفرات. تساهم هاتان المعلومتان بالتوازي وتغذي نفس المسار."

وقالت إن النتائج تضيف علفًا في تحول ناشئ في أبحاث السرطان للنظر في تأثير الميكروبات والأسباب المعدية الأخرى للمرض. وقالت: "ربما تلعب الميكروبات المصاحبة دورًا مهمًا في خطر الإصابة بالسرطان مثل الطفرات الجينية". "نحتاج إلى معرفة المزيد عن مساهمات إشارات الميكروبات في تكاثر الخلايا. ربما يمكنك التدخل بعلاج موجه. حتى إذا لم تتمكن من إصلاح طفرة ، فقد تتلاعب بالميكروبات المرتبطة بها لتغيير التفاعل وتقليل تكاثر الخلايا غير المرغوب فيه. "

بدأت الأبحاث الجينية على سمك الزرد - وهو كائن نموذجي ذو أولوية عالية للمعاهد الوطنية للصحة ، والذي دعم المشروع - في جامعة أوكلاهوما في أوائل السبعينيات. تشتهر Guillemin ، التي حصلت مؤخرًا على جائزة الباحث والباحثة المهنية المبكرة من معهد NIH لأمراض الجهاز الهضمي والكلى ، بدراساتها في الزرد حول دور البكتيريا الجيدة في الجهاز الهضمي.

كان المؤلفون المشاركون في الورقة هم سارا إي. تشيزمان ، التي كانت مدعومة بزمالة جائزة خدمة الأبحاث من المعاهد الوطنية للصحة ، وطالب الدكتوراه جيمس تي نيل وفنيي البحث إريكا ميتج وباربرا إم سيريديك.

بالإضافة إلى المعاهد الوطنية للصحة ، دعم صندوق بوروز ويلكوم البحث.

مصدر القصة:

المواد المقدمة من جامعة أوريغون. ملاحظة: يمكن تعديل المحتوى حسب النمط والطول.


يتنبأ النموذج المكاني بأن التشتت ودوران الخلايا يحدان من عدم تجانس الورم

معظم السرطانات التي تصيب البشر كبيرة الحجم ، ويبلغ قطرها سنتيمترات ، وتتألف من عدة بلايين من الخلايا. قد تكون الكتلة المعادلة من الخلايا الطبيعية غير متجانسة إلى حد كبير نتيجة للطفرات التي تحدث أثناء كل انقسام للخلية. ما يلفت الانتباه في السرطانات هو أن كل خلية ورمية تقريبًا داخل ورم كبير تحتوي غالبًا على نفس المجموعة الأساسية من التعديلات الجينية ، مع عدم التجانس الذي يقتصر على الطفرات التي تظهر في وقت متأخر أثناء نمو الورم. لم يكن واضحًا كيف تتوسع هذه التعديلات داخل الهندسة المعمارية ثلاثية الأبعاد المقيدة مكانيًا للورم ، وتهيمن على آفة كبيرة موجودة مسبقًا. نحن هنا نصف نموذجًا لتطور الورم يوضح كيف يمكن للتشتت قصير المدى ودوران الخلايا أن يفسر الاختلاط السريع للخلايا داخل الورم. نظهر أنه حتى ميزة انتقائية صغيرة لخلية واحدة داخل ورم كبير تسمح لأحفاد تلك الخلية باستبدال كتلة السلائف في إطار زمني مناسب سريريًا. نثبت أيضًا أن نفس الآليات يمكن أن تكون مسؤولة عن الظهور السريع لمقاومة العلاج الكيميائي. لا يوفر نموذجنا نظرة ثاقبة للجوانب المكانية والزمانية لنمو الورم فحسب ، بل يشير أيضًا إلى أن استهداف نشاط الهجرة الخلوية قصير المدى يمكن أن يكون له تأثيرات ملحوظة على معدلات نمو الورم.

الأرقام

البيانات الموسعة الشكل 1. تفاصيل ...

البيانات الموسعة الشكل 1. تفاصيل النموذج

بيانات موسعة الشكل 2. لقطات محاكاة

بيانات موسعة الشكل 2. لقطات محاكاة

البيانات الموسعة الشكل 3. حجم الورم مثل ...

البيانات الموسعة الشكل 3. حجم الورم كدالة للوقت

البيانات الموسعة الشكل 4. محاكاة الهدف ...

البيانات الموسعة الشكل 4. محاكاة العلاج المستهدف

البيانات الموسعة الشكل 5. تراكم السائق ...

البيانات الموسعة الشكل 5. تراكم التغيرات الجينية للسائق والراكب

البيانات الموسعة الشكل 6. التنوع الجيني في ...

البيانات الموسعة الشكل 6. التنوع الجيني في آفة واحدة لنماذج مختلفة

البيانات الموسعة الشكل 7. نموذج خارج الشبكة

البيانات الموسعة الشكل 7. نموذج خارج الشبكة

البيانات الموسعة الشكل 8. التنوع الجيني الكمي

البيانات الموسعة الشكل 8. التنوع الجيني الكمي

البيانات الموسعة الشكل 9. منحنيات النمو لـ ...

بيانات موسعة الشكل 9. منحنيات النمو لأقرب 26 جيرانًا (26 ن ، منحنيات حمراء) ...

الشكل 1. هيكل الأورام الصلبة

الشكل 1. هيكل الأورام الصلبة

الشكل 2. يؤثر التشتت قصير المدى على الحجم والشكل ...

الشكل 2. يؤثر التشتت قصير المدى على حجم الأورام وشكلها ومعدل نموها

الشكل 3. معدلات نجاح العلاج تعتمد على ...

الشكل 3. معدلات نجاح العلاج تعتمد على معدل النمو الصافي للأورام

الشكل 4. ينخفض ​​التنوع الجيني بشدة ...

الشكل 4. ينخفض ​​التنوع الجيني بشدة من خلال ظهور الطفرات الدافعة


ما هي طفرة BRCA1؟

لقد ورث بعض الأشخاص عيوبًا وراثية تزيد من خطر الإصابة بأنواع معينة من السرطان. يؤدي وجود خلل في جينات BRCA (BRCA1 أو BRCA2) إلى زيادة خطر إصابة الشخص بسرطان الثدي في سن أصغر ، بالإضافة إلى زيادة خطر الإصابة بسرطان المبيض.

تشير التقديرات إلى أن ما بين 3 و 5 من كل 1000 شخص يعانون من خلل في BRCA1 أو BRCA2 ، على الرغم من أن هذا الرقم أعلى بشكل ملحوظ في بعض المجموعات السكانية.

في عام 2013 ، تم الإبلاغ على نطاق واسع أن أنجلينا جولي اتخذت قرارًا بإجراء عملية جراحية لتقليل فرص إصابتها بسرطان الثدي. تختار العديد من النساء اللواتي يكتشفن أنهن يحملن نسخة معيبة من جين BRCA1 الخضوع لعملية جراحية لإزالة أنسجة الثدي ، وهي عملية تُعرف باسم استئصال الثدي.

على الرغم من أن المتخصصين يقدرون أن وجود نسخة معيبة من جين BRCA يعني أن المرأة لديها فرصة تقدر بنسبة 70٪ للإصابة بسرطان الثدي بحلول سن الثمانين ، فلن تستمر جميع النساء المصابات بطفرات BRCA1 في الإصابة بالسرطان.

لذلك بالنسبة للبعض ، قد تكون هذه الجراحة غير ضرورية ، أو يمكن أن تتأخر على الأقل حتى يتم رصد علامات الإنذار المبكر.


هيليكوباكتر بيلوري والسرطان

هيليكوباكتر بيلوري، أو جرثومة المعدة، هي بكتيريا حلزونية الشكل تنمو في الطبقة المخاطية التي تغلف داخل معدة الإنسان.

للبقاء على قيد الحياة في البيئة القاسية الحمضية للمعدة ، جرثومة المعدة يفرز إنزيمًا يسمى اليورياز ، والذي يحول اليوريا الكيميائية إلى أمونيا. حول إنتاج الأمونيا جرثومة المعدة يحيد حموضة المعدة ، مما يجعلها أكثر ملائمة للبكتيريا. بالإضافة إلى ذلك ، فإن الشكل الحلزوني لـ جرثومة المعدة يسمح لها بالاختراق في الطبقة المخاطية ، وهي أقل حمضية من الفضاء الداخلي ، أو التجويف ، للمعدة. جرثومة المعدة يمكن أيضًا أن تلتصق بالخلايا التي تبطن السطح الداخلي للمعدة.

على الرغم من أن الخلايا المناعية التي تتعرف عادةً على البكتيريا الغازية وتهاجمها تتراكم بالقرب من مواقع جرثومة المعدة العدوى ، فهم غير قادرين على الوصول إلى بطانة المعدة. بالإضافة الى، جرثومة المعدة طورت طرقًا للتدخل في الاستجابات المناعية المحلية ، مما يجعلها غير فعالة في القضاء على هذه البكتيريا (1 ، 2).

جرثومة المعدة يتعايش مع البشر منذ آلاف السنين ، والإصابة بهذه البكتيريا شائعة. تقدر مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (CDC) أن ما يقرب من ثلثي سكان العالم يؤويون البكتيريا ، مع معدلات إصابة أعلى بكثير في البلدان النامية منها في الدول المتقدمة.

بالرغم ان جرثومة المعدة لا تسبب العدوى المرض لمعظم الأشخاص المصابين ، فهي عامل خطر رئيسي لمرض القرحة الهضمية وهي مسؤولة عن غالبية قرحات المعدة والأمعاء الدقيقة العليا. مزيد من المعلومات حول جرثومة المعدة ومرض القرحة الهضمية متاح من المعهد الوطني للسكري وأمراض الجهاز الهضمي والكلى.

في عام 1994 ، صنفت الوكالة الدولية لأبحاث السرطان جرثومة المعدة كمادة مسرطنة ، أو عامل مسبب للسرطان ، في البشر ، على الرغم من النتائج المتضاربة في ذلك الوقت. منذ ذلك الحين ، أصبح من المقبول بشكل متزايد أن استعمار المعدة جرثومة المعدة هو سبب مهم لسرطان المعدة والأنسجة اللمفاوية المرتبطة بالغشاء المخاطي (MALT). الإصابة ب جرثومة المعدة يرتبط أيضًا بانخفاض خطر الإصابة بسرطان المريء.

جرثومة المعدة يُعتقد أنه ينتشر من خلال الطعام والماء الملوثين ومن خلال الاتصال المباشر من الفم إلى الفم. في معظم السكان ، يتم اكتساب البكتيريا لأول مرة خلال مرحلة الطفولة. تزداد احتمالية الإصابة بالعدوى عند الأطفال الذين يعيشون في فقر ، وفي ظروف مزدحمة ، وفي المناطق التي تعاني من سوء الصرف الصحي.

كان سرطان المعدة ، أو سرطان المعدة ، يُعتبر يومًا ما كيانًا واحدًا. الآن ، يقسم العلماء هذا السرطان إلى فئتين رئيسيتين: سرطان القلب المعدي (سرطان الجزء العلوي من المعدة ، حيث يلتقي بالمريء) وسرطان المعدة غير القلبي (سرطان في جميع المناطق الأخرى من المعدة).

يعد سرطان المعدة ثاني أكثر أسباب الوفيات المرتبطة بالسرطان شيوعًا في العالم ، حيث قتل ما يقرب من 738000 شخص في عام 2008 (3). يعتبر سرطان المعدة أقل شيوعًا في الولايات المتحدة والدول الغربية الأخرى منه في دول آسيا وأمريكا الجنوبية.

معدل الإصابة بسرطان المعدة بشكل عام آخذ في التناقص. ومع ذلك ، فإن هذا الانخفاض يعود بشكل رئيسي إلى معدلات الإصابة بسرطان المعدة غير القلبي (4). ارتفع معدل الإصابة بسرطان المعدة ، الذي كان غير شائع في السابق ، في العقود الأخيرة (5).

الإصابة ب جرثومة المعدة هو السبب الرئيسي المحدد لسرطان المعدة. تشمل عوامل الخطر الأخرى لسرطان المعدة التهاب المعدة المزمن عند كبار السن من الذكور ، واتباع نظام غذائي غني بالأطعمة المملحة أو المدخنة أو المحفوظة بشكل سيئ وقليلة الفواكه والخضروات ، تدخين التبغ ، فقر الدم الخبيث ، تاريخ من جراحة المعدة للحالات الحميدة وتاريخ عائلي للإصابة بسرطان المعدة (6 ، 7).

جرثومة المعدة له ارتباطات مختلفة مع فئتين رئيسيتين من سرطان المعدة. في حين يصاب الناس ب جرثومة المعدة لديهم خطر متزايد للإصابة بسرطان المعدة غير القلبي ، ولا يزداد خطر الإصابة بسرطان القلب المعدي ، بل وقد ينخفض.

ما يدل على ذلك جرثومة المعدة العدوى تسبب سرطان المعدة غير القلب؟

وقد أظهرت الدراسات الوبائية أن الأفراد مصابين جرثومة المعدة لديهم خطر متزايد للإصابة بسرطان المعدة (1،2،8-12). يبدو أن زيادة المخاطر تقتصر على سرطان المعدة غير القلبي. على سبيل المثال ، تم إجراء تحليل مشترك عام 2001 لـ 12 دراسة حالة وشواهد لـ جرثومة المعدة وقد قدر سرطان المعدة أن خطر الإصابة بسرطان المعدة غير القلبي كان أعلى بست مرات تقريبًا جرثومة المعدة- الأشخاص المصابون أكثر من غير المصابين (8).

دليل إضافي على وجود علاقة بين جرثومة المعدة تأتي العدوى وخطر الإصابة بسرطان المعدة غير القلبي من الدراسات الأترابية المرتقبة مثل دراسة الوقاية من السرطان Alpha-Tocopherol و Beta-Carotene (ATBC) في فنلندا (13). وجد الباحثون ذلك بمقارنة الأشخاص الذين أصيبوا بسرطان المعدة غير القلبي بأشخاص غير مصابين بالسرطان جرثومة المعدةالأفراد المصابون بالعدوى لديهم خطر متزايد بنحو ثمانية أضعاف للإصابة بسرطان المعدة غير القلبي (14).

ما هو الدليل على ذلك جرثومة المعدة قد تقلل العدوى من مخاطر الإصابة ببعض أنواع السرطان؟

كشفت العديد من الدراسات عن وجود علاقة عكسية بين جرثومة المعدة العدوى وسرطان المعدة (14-16) ، على الرغم من أن الأدلة ليست متسقة تمامًا (17 ، 18). يتم دعم إمكانية وجود علاقة عكسية بين البكتيريا وسرطان المعدة من خلال الانخفاض المقابل في جرثومة المعدة معدلات الإصابة في الدول الغربية خلال القرن الماضي - نتيجة لتحسين النظافة وانتشار استخدام المضادات الحيوية - وزيادة معدلات الإصابة بسرطان القلب في هذه المناطق نفسها.

أدلة وبائية مماثلة تشير إلى ذلك جرثومة المعدة قد تترافق العدوى مع انخفاض خطر الإصابة بسرطان المريء. على سبيل المثال ، أظهرت دراسة كبيرة للحالات والشواهد في السويد أن خطر الإصابة بسرطان المريء في جرثومة المعدة- كان الأفراد المصابون ثلث الأفراد غير المصابين (15). وجد التحليل التلوي لـ 13 دراسة ، بما في ذلك الدراسة السويدية ، انخفاضًا بنسبة 45 في المائة في خطر الإصابة بسرطان المريء مع جرثومة المعدة عدوى (19). علاوة على ذلك ، كما هو الحال مع سرطان القلب المعدي ، فإن الزيادات الهائلة في معدلات سرطان المريء في العديد من البلدان الغربية موازية للانخفاض في معدلات الإصابة بسرطان المريء. جرثومة المعدة معدلات الإصابة.

كيف يمكن جرثومة المعدة تقلل العدوى من خطر الإصابة ببعض أنواع السرطان ولكنها تزيد من خطر الإصابة بأنواع أخرى من السرطان؟

على الرغم من أنه من غير المعروف على وجه اليقين كيف جرثومة المعدة تزيد العدوى من خطر الإصابة بسرطان المعدة غير القلبي ، ويتكهن بعض الباحثين بأن الوجود طويل الأمد للاستجابة الالتهابية يهيئ الخلايا في بطانة المعدة لتصبح سرطانية. يتم دعم هذه الفكرة من خلال اكتشاف أن زيادة التعبير عن سيتوكين واحد (إنترلوكين-1-بيتا) في معدة الفئران المعدلة وراثيًا يسبب التهابًا معديًا متقطعًا وسرطانًا (20). زيادة معدل دوران الخلايا الناتج عن التلف الخلوي المستمر يمكن أن يزيد من احتمالية تطور الخلايا لطفرات ضارة.

إحدى الفرضيات التي قد تفسر انخفاض مخاطر الإصابة بسرطان المعدة وسرطان المريء في جرثومة المعدة- يرتبط الأفراد المصابون بالعدوى بانخفاض حموضة المعدة الذي غالبًا ما يُلاحظ بعد عقود من ذلك جرثومة المعدة الاستعمار. هذا الانخفاض من شأنه أن يقلل من ارتداد الحمض إلى المريء ، وهو عامل خطر رئيسي لأورام الغدية التي تؤثر على الجزء العلوي من المعدة والمريء.

ما هو أ-إيجابي جرثومة المعدة وكيف تؤثر على مخاطر الإصابة بسرطان المعدة والمريء؟

بعض جرثومة المعدة تستخدم البكتيريا ملحقًا يشبه الإبرة لحقن مادة سامة ينتجها جين يسمى الجين أ المرتبط بالسموم الخلوية (أ) في التقاطعات حيث تلتقي خلايا بطانة المعدة (21 ، 22). هذا السم (المعروف باسم CagA) يغير بنية خلايا المعدة ويسمح للبكتيريا بالتعلق بها بسهولة أكبر. يؤدي التعرض الطويل الأمد للسم إلى حدوث التهاب مزمن. ومع ذلك ، ليست كل سلالات جرثومة المعدة تحمل أ الجينات التي يتم تصنيفها على أنها أ-إيجابي.

تشير الدلائل الوبائية إلى أن الإصابة بـ أترتبط السلالات الإيجابية بشكل خاص بزيادة خطر الإصابة بسرطان المعدة غير القلبي وتقليل مخاطر الإصابة بسرطان القلب المعدي وسرطان المريء الغدي.على سبيل المثال ، أظهر التحليل التلوي لـ16 دراسة حالة وضوابط أجريت في جميع أنحاء العالم أن الأفراد مصابين بـ أ-إيجابي جرثومة المعدة كان لديهم ضعف خطر الإصابة بسرطان المعدة غير القلبي مقارنة بالأفراد المصابين به أ-نفي جرثومة المعدة (23). على العكس من ذلك ، وجدت دراسة الحالات والشواهد التي أجريت في السويد أن الأشخاص المصابين أ-إيجابي جرثومة المعدة كان لديه انخفاض ملحوظ إحصائيًا في خطر الإصابة بسرطان المريء (16). وبالمثل ، وجدت دراسة أخرى للحالات والشواهد أجريت في الولايات المتحدة أن العدوى بـ أ-إيجابي جرثومة المعدة كان مرتبطًا بانخفاض خطر الإصابة بسرطان المريء وسرطان المعدة معًا ، ولكن هذه العدوى أ- لم ترتبط السلالات السلبية بالمخاطر (24).

اقترحت الأبحاث الحديثة آلية محتملة يمكن من خلالها أن يساهم CagA في تسرطن المعدة. في ثلاث دراسات ، كانت الإصابة بـ CagA إيجابية جرثومة المعدة كان مرتبطًا بتثبيط البروتينات الكابتة للورم ، بما في ذلك البروتين p53 (25-27).

ما هو سرطان الغدد الليمفاوية المرتبط بالغشاء المخاطي المعدي (MALT) ، وما هو الدليل على أنه يمكن أن يكون سببًا جرثومة المعدة عدوى؟

سرطان الغدد الليمفاوية MALT المعدي هو نوع نادر من اللمفومة اللاهودجكينية التي تتميز بالتكاثر البطيء للخلايا الليمفاوية B ، وهي نوع من الخلايا المناعية ، في بطانة المعدة. يمثل هذا السرطان ما يقرب من 12 في المائة من الأورام اللمفاوية اللاهودجكينية الخارجية (خارج العقد الليمفاوية) التي تحدث بين الرجال وحوالي 18 في المائة من الأورام اللمفاوية اللاهودجكينية الخارجية بين النساء (28). خلال الفترة 1999-2003 ، كان معدل الإصابة السنوي بسرطان الغدد الليمفاوية المعدية MALT في الولايات المتحدة حوالي حالة واحدة لكل 100000 شخص من السكان.

عادة ، تفتقر بطانة المعدة إلى النسيج اللمفاوي (الجهاز المناعي) ، ولكن غالبًا ما يتم تحفيز نمو هذا النسيج استجابة لاستعمار البطانة عن طريق جرثومة المعدة (2). فقط في حالات نادرة يؤدي هذا النسيج إلى ظهور سرطان الغدد الليمفاوية MALT. ومع ذلك ، فإن جميع مرضى سرطان الغدد الليمفاوية MALT في المعدة تقريبًا تظهر عليهم علامات جرثومة المعدة العدوى ، وخطر الإصابة بهذا الورم أعلى بست مرات لدى الأشخاص المصابين مقارنة بالأشخاص غير المصابين (29 ، 30).

يكون جرثومة المعدة عدوى مرتبطة بأي سرطان آخر؟

يمكن أن يستأصل العلاج جرثومة المعدة العدوى تقلل من معدلات الإصابة بسرطان المعدة؟

من الذي يجب أن يسعى لتشخيص وعلاج جرثومة المعدة عدوى؟

مراجع مختارة

أثرتون جيه سي. التسبب في أمراض المعدة والاثني عشر التي يسببها هيليكوباكتر بيلوري. المراجعة السنوية لعلم الأمراض 2006 1:63–96.

كوسترز جي جي ، فان فليت إيه إتش ، كويبرس إي جيه. التسبب في عدوى هيليكوباكتر بيلوري. مراجعات علم الأحياء الدقيقة السريرية 2006 19(3):449–490.

فيرلاي جي ، شين إتش آر ، براي إف ، إت آل. تقديرات العبء العالمي للسرطان في عام 2008: GLOBOCAN 2008. المجلة الدولية للسرطان 2010 127(12):2893–2917.

أندرسون دبليو إف ، كامارجو إم سي ، فراوميني جي إف ، إت آل. الاتجاهات الخاصة بالعمر في الإصابة بسرطان المعدة غير القلبي لدى البالغين في الولايات المتحدة. جاما 2010 303(17):1723–1728.

دي مارتيل سي ، فورمان د ، بلامر إم. سرطان المعدة: علم الأوبئة وعوامل الخطر. عيادات أمراض الجهاز الهضمي في أمريكا الشمالية 2013 42(2):219-240.

فورمان د ، بورلي فج. سرطان المعدة: النمط العالمي للمرض ولمحة عامة عن عوامل الخطر البيئية. أفضل الممارسات والأبحاث في أمراض الجهاز الهضمي السريرية 2006 20(4):633–649.

برينر هـ ، د روتنباكر ، أرندت ف. علم الأوبئة لسرطان المعدة. طرق في علم الأحياء الجزيئي 2009 472:467–477.

المجموعة التعاونية للهيليكوباكتر والسرطان. سرطان المعدة و هيليكوباكتر بيلوري: تحليل مشترك لـ 12 دراسة حالة ضابطة متداخلة ضمن الأفواج المحتملين. القناة الهضمية 2001 49(3):347–353.

بارسونيت J ، فريدمان جي دي ، فاندرستين دي بي ، إت آل. عدوى الملوية البوابية وخطر الإصابة بسرطان المعدة. نيو انغلاند جورنال اوف ميديسين 1991 325(16):1127–1131.

هوانغ جي كيو ، سريدهار إس ، تشن واي ، هانت آر إتش. التحليل التلوي للعلاقة بين الإيجابية المصلية هيليكوباكتر بيلوري و. أمراض الجهاز الهضمي 1998 114(6):1169–1179.

Eslick GD، Lim LL، Byles JE، Xia HH، Talley NJ. رابطة عدوى هيليكوباكتر بيلوري بسرطان المعدة: تحليل تلوي. المجلة الأمريكية لأمراض الجهاز الهضمي 1999 94(9):2373–2379.

Uemura N و Okamoto S و Yamamoto S et al. عدوى الملوية البوابية وتطور سرطان المعدة. نيو انغلاند جورنال اوف ميديسين 2001 345(11):784–789.

دراسة الوقاية من سرطان الرئة ألفا توكوفيرول وبيتا كاروتين: التصميم والأساليب وخصائص المشاركين والامتثال. مجموعة دراسة الوقاية من السرطان ATBC. حوليات علم الأوبئة 1994 4(1):1–10.

Kamangar F ، Dawsey SM ، Blaser MJ ، et al. معارضة مخاطر أمراض القلب المعدي والأورام السرطانية المعدية غير القلبية المرتبطة بالإيجابية المصلية هيليكوباكتر بيلوري. مجلة المعهد الوطني للسرطان 2006 98(20):1445–1452.

هانسن S ، ميلبي KK ، Aase S ، Jellum E ، Vollset SE. هيليكوباكتر بيلوري العدوى وخطر الإصابة بسرطان القلب وسرطان المعدة غير القلبي. دراسة حالة وشواهد متداخلة. المجلة الاسكندنافية لأمراض الجهاز الهضمي 1999 34(4):353–360.

Ye W ، Held M ، Lagergren J ، et al. هيليكوباكتر بيلوري عدوى وضمور معدي: خطر الإصابة بسرطان غدي وسرطان الخلايا الحرشفية للمريء وسرطان غدي في القلب المعدي. مجلة المعهد الوطني للسرطان 2004 96(5):388–396.

Kamangar F و Qiao YL و Blaser MJ et al. هيليكوباكتر بيلوري وسرطان المريء والمعدة في دراسة مستقبلية في الصين. المجلة البريطانية للسرطان 2007 96(1):172–176.

داوسي إس إم ، مارك إس دي ، تايلور بي آر ، ليمبورغ بي جي. سرطان المعدة و H. pylori. القناة الهضمية 2002 51(3):457-458.

إسلامي ف ، كامانجار ف. هيليكوباكتر بيلوري وخطر الإصابة بسرطان المريء: تحليل تلوي. أبحاث الوقاية من السرطان 2008 1(5):329–338.

Tu S ، Bhagat G ، Cui G ، وآخرون. يؤدي الإفراط في التعبير عن الإنترلوكين 1 بيتا إلى التهاب المعدة والسرطان وتحريك الخلايا الكابتة المشتقة من النخاع الشوكي في الفئران. الخلايا السرطانية 2008 14(5):408–419.

وين S ، موس سادس. هيليكوباكتر بيلوري عوامل الفوعة في تسرطن المعدة. رسائل السرطان 2009 282(1):1–8.

Bagnoli F، Buti L، Tompkins L، Covacci A، Amieva MR. هيليكوباكتر بيلوري يؤدي CagA إلى الانتقال من الأنماط الظاهرية المستقطبة إلى الأنماط الغازية في خلايا MDCK. وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية 2005 102(45):16339–16344.

هوانغ جي كيو ، تشنغ جي إف ، سوماناك ك ، إيرفين إي جيه ، هانت آر إتش. التحليل التلوي للعلاقة بين أ الإيجابية المصلية وسرطان المعدة. أمراض الجهاز الهضمي 2003 125(6):1636–1644.

تشاو WH ، Blaser MJ ، Blot WJ ، إت آل. علاقة عكسية بين cagA + سلالات هيليكوباكتر بيلوري العدوى وخطر الإصابة بسرطان المريء والمعدة. ابحاث السرطان 1998 58(4):588–590.

أندريه إيه آر ، فيريرا إم في ، موتا آر إم ، إت آل. غدية معدية و هيليكوباكتر بيلوري: الارتباط مع طفرة p53 والتعبير المناعي p27. وبائيات السرطان 2010 34(5):618–625.

Wei J ، Nagy TA ، Vilgelm A ، et al. تنظيم مثبط الورم p53 بواسطة هيليكوباكتر بيلوري في الخلايا الظهارية المعدية. أمراض الجهاز الهضمي 2010 139(4):1333–1343.

Tsang YH ، Lamb A ، Romero-Gallo J ، وآخرون. هيليكوباكتر بيلوري يستهدف CagA مثبط الورم المعدي RUNX3 من أجل تدهور البروتيازوم. الأورام 2010 29(41):5643–5650.

وو XC ، أندروز ف ، تشن فولكس فاجن ، غروفز فد. حدوث الأورام اللمفاوية اللاهودجكينية الخارجية بين البيض والسود والآسيويين / سكان جزر المحيط الهادئ في الولايات المتحدة: الموقع التشريحي والاختلافات النسيجية. وبائيات السرطان 2009 33(5):337–346.

Parsonnet ، J ، Hansen S ، Rodriguez L ، et al. هيليكوباكتر بيلوري العدوى وسرطان الغدد الليمفاوية في المعدة. نيو انغلاند جورنال اوف ميديسين 1994 330(18):1267–1271.

Sagaert X ، Van Cutsem E ، De Hertogh G ، Geboes K ، Tousseyn T. سرطان الغدد الليمفاوية MALT: نموذج لتطور الورم الناجم عن الالتهاب المزمن. مراجعات الطبيعة أمراض الجهاز الهضمي والكبد 2010 7(6):336–346.

Stolzenberg-Solomon RZ ، Blaser MJ ، et al. هيليكوباكتر بيلوري الإيجابية المصلية كعامل خطر للإصابة بسرطان البنكرياس. مجلة المعهد الوطني للسرطان 2001 93(12):937–941.

دي مارتل سي ، يوسا إيه إي ، فريدمان جي دي ، إت آل. هيليكوباكتر بيلوري عدوى وتطور سرطان البنكرياس. علم وبائيات السرطان ، المؤشرات الحيوية والوقاية منها 2008 17(5):1188–1194.

Limburg ، PJ ، Stolzenberg-Solomon RZ ، Colbert LH ، et al. هيليكوباكتر بيلوري الإيجابية المصلية وخطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم: دراسة مستقبلية للمدخنين الذكور. علم وبائيات السرطان ، المؤشرات الحيوية والوقاية منها 2002 11 (10 نقاط 1): 1095-1099.

Koshiol J ، Flores R ، Lam TK ، وآخرون. هيليكوباكتر بيلوري الإيجابية المصلية وخطر الإصابة بسرطان الرئة. بلوس واحد 20127 (2): e32106.

ما JL ، تشانغ L ، براون LM ، وآخرون. آثار خمسة عشر عامًا من علاجات هيليكوباكتر بيلوري والثوم والفيتامينات على حدوث سرطان المعدة والوفيات. مجلة الوطنية للسرطان معهد 2012104 (6): 488-492.

كامانجار ف ، شيخاتاري ف ، محبتاش م. هيليكوباكتر بيلوري وتأثيراته على صحة الإنسان ومرضه. محفوظات الطب الإيراني 2011 14(3):192-199.


فيروس خلية ميركل التورامي - سرطان الجلد (سرطان خلايا ميركل)

توجد خلايا ميركل في الطبقة الخارجية من الجلد (البشرة) ووظيفتها الدقيقة غير معروفة. يبدو أن لها أدوارًا حسية (أي اكتشاف القوام) وقد يكون لها وظائف أخرى

تم ربط الفيروس التورامي لخلايا ميركل (MCV أو MCPyV) بشكل من أشكال سرطان الجلد الذي يؤثر على خلايا ميركل - سرطان خلايا ميركل. ليس واضحًا تمامًا ما إذا كان الفيروس يسبب السرطان. يتطلع الباحثون أيضًا إلى معرفة ما إذا كان MCV مرتبطًا بأنواع أخرى من سرطان الجلد (سرطان الخلايا الحرشفية - SCC وسرطان الخلايا القاعدية - BCC).

الصور أدناه ، بترتيب عقارب الساعة - ورم في خلية ميركل ، وسرطان خلية ميركل كما يُنظر إليه تحت المجهر ، وجسيمات تشبه الفيروسات من MCV ،.