معلومة

كيف أفسر هذا التصوير لإشارات الدوبامين العصبية؟


أنا أدرس عمل ولفرام شولتز حول إشارات المكافأة. يصور إشارات مكافأة الدوبامين كما هو موضح أدناه ، والتي لا أعرف كيف أفسرها. تمثل كل نقطة إمكانات فعلية في عصبون الدوبامين ، ولكن كل صف يمثل تجربة مختلفة لـ نفس الخلايا العصبية ، أو كل صف هو نمط تنشيط أ مختلف الخلايا العصبية؟ وهل تُظهر الأعمدة في الأعلى مجموع عدد جهود الفعل في كل خطوة زمنية؟

شولتز ، و. (1999). إشارة المكافأة للخلايا العصبية الدوبامين في الدماغ المتوسط. علم وظائف الأعضاء، 14 (6) ، 249-255.


من التسمية التوضيحية لهذا الشكل:

يُظهر كل سطر من النقاط تجربة واحدة ، حيث يكون التسلسل الأصلي في كل لوحة من أعلى إلى أسفل.

الأشرطة الموجودة في الأعلى هي مدرج تكراري مُجمَّع. تشير النقاط إلى وقت التموج (وهذا ما يسمى "النقطية"). كل سطر هو تجربة فردية مختلفة من نفس العصبون.

(لاحظ أيضًا: يسمى هذا النوع من الأوراق ورقة "مراجعة" ، أي أنها ليست بحثًا أصليًا ، على الرغم من أن البحث الأصلي ربما تم إجراؤه بواسطة نفس المؤلف. وهذا لا يعني أي شيء سيئ ، فالمراجعات تعد ممتازة مكان لبدء فهم موضوع ما ، ولكن يجب أن تدرك أن الأشكال هنا هي مجرد أمثلة تمثيلية أو في بعض الحالات مخططات تخطيطية. هناك الكثير من البيانات الأخرى وراء الاستنتاجات المستخلصة إلى جانب هذه الأمثلة الفردية)


تسمح إشارات الدوبامين للدوائر العصبية بتوليد سلوكيات منسقة

بالنسبة للدودة الخيطية ، فإن العشب الكبير للبكتيريا التي تأكلها هو مكان رائع لها لتفريق بيوضها بحيث يمكن لكل فقس أن يظهر في بيئة مغذية. لهذا السبب عندما تتجول الدودة بسرعة حول رقعة طعام ، فإنها تضع بيضها بشكل منهجي أثناء ذهابها. تبحث دراسة جديدة أجراها علماء الأعصاب في معهد Picower للتعلم والذاكرة التابع لمعهد ماساتشوستس للتكنولوجيا في هذا المثال لتنسيق العمل - حيث يقترن وضع البيض بتجوال الحيوان - لإثبات كيف ينسق الجهاز العصبي المخرجات السلوكية المتميزة. هذا تحد يواجهه العديد من الكائنات الحية ، وإن كان بطرق مختلفة ، خلال الحياة اليومية.

لاحظ العلماء ، بما في ذلك ستيفن فلافيل ، أستاذ مساعد التطوير الوظيفي في ليستر براذرز ، بقسم الدماغ و العلوم المعرفية.

كان أعضاء مختبر فلافيل ناثان سيرماك ، وستيفاني يو ، وريبيكا كلارك المؤلفين الرئيسيين المشاركين للدراسة التي نُشرت في 8 يونيو في eLife.

لدراسة كيفية تنسيق الحيوانات لبرامجها الحركية ، ابتكر فريق Flavell منصة جديدة للفحص المجهري قادرة على تسجيل مقاطع فيديو حادة عالية معدل الإطارات للديدان الخيطية لساعات أو أيام متتالية. بتوجيه من البرنامج المخصص ، يتتبع النطاق تلقائيًا الديدان ، مما يسمح للباحثين بتجميع معلومات حول سلوك كل حيوان. كتب الفريق أيضًا برنامج رؤية الآلة لاستخراج المعلومات تلقائيًا حول كل برنامج من برامج C. قال فلافيل إن أجزاء النطاق تكلف حوالي 3000 دولار ويمكن تجميعها في يوم أو يومين باستخدام البرنامج التعليمي للفريق عبر الإنترنت. لقد نشروا ذلك وبرنامج النظام عبر الإنترنت مجانًا. يجب أن تسمح القدرة على تحمل التكاليف والمرونة لهذه المجاهر بأن تكون مفيدة للعديد من التطبيقات المختلفة في العلوم البيولوجية.

باستخدام هذا النظام ثم تحليل البيانات ، تمكن فريق Flavell لأول مرة من تحديد عدد من أنماط سلوك الديدان الخيطية التي تنطوي على تنسيق إجراءات حركية متعددة. قال فلافيل إن إحدى الأفكار التي قدمها النظام والتحليل اللاحق هو أن الديدان الخيطية المدروسة بشكل مكثف ، والمعروفة علميًا باسم C. elegans ، لديها حالات سلوكية أكثر تميزًا مما يُفترض عمومًا. على سبيل المثال ، وجدت الدراسة أن الحالة السلوكية المعروفة باسم "المسكن" ، والتي تم تحديدها مسبقًا بناءً على بقاء الحيوان ، تتكون في الواقع من عدة حالات فرعية مختلفة يمكن تحديدها بسهولة باستخدام نهج التصوير الجديد هذا.

سلوكيات منسقة بواسطة الدوبامين

لكن أحد أكثر الأنماط السلوكية الجديدة وضوحًا التي ظهرت من التحليلات كانت الملاحظة التي تشير إلى أن الديدان تضع الكثير من البيض أثناء تجوالها في حديقة الطعام أكثر مما تفعل أثناء المسكن. من المحتمل أن يسمح هذا للحيوانات بتفريق بيضها تمامًا عبر بيئة مغذية. تم تحديد الدائرتين الحركيتين اللتين تتحكمان في الحركة ووضع البيض في هذا الحيوان بعناية من خلال العمل السابق. لذلك ، بناءً على ملاحظتهم الجديدة ، قرر فريق Flavell التحقيق في كيفية تزاوج الجهاز العصبي للدودة مع الحركة ووضع البيض معًا. اتضح أنه يتوقف على الناقل العصبي الدوبامين ، المتوفر بكثرة في جميع الحيوانات بما في ذلك البشر.

لقد بدأوا من خلال التخلص من الجينات الخاصة بالناقلات العصبية المختلفة وغيرها من الجزيئات المعدلة للدماغ. العديد من هؤلاء المرشحين ، مثل السيروتونين ، أثروا على سلوك الحيوان بطرق مهمة ، لكنهم لم يعطلوا هذا الاقتران للتجوال ووضع البيض. فقط عندما قام الفريق بإخراج جين يسمى cat-2 ، وهو مطلوب لإنتاج الدوبامين ، لم تعد الديدان تزيد من وضع بيضها أثناء التجوال. والجدير بالذكر أنه لم يؤثر على وتيرة وضع البيض أثناء المسكن ، مما يشير إلى أن الديدان التي لا تحتوي على الدوبامين كانت لا تزال قادرة على وضع البيض بشكل طبيعي أثناء مشاركتها في حالات سلوكية أخرى.

أكد الفريق كذلك دور الدوبامين من خلال التحكم المباشر في الخلايا المنتجة للدوبامين باستخدام علم البصريات الوراثي ، وهي تقنية تسمح بتشغيل أو إيقاف نشاط الخلايا العصبية مع ومضات من الضوء. في هذه التجارب ، تعلموا أن الإغلاق الحاد للخلايا العصبية الدوبامينية قلل من وضع البيض فقط عندما تكون الحيوانات في حالة التجوال ، لكن تنشيط هذه الخلايا العصبية يمكن أن يدفع الحيوانات لبدء وضع البيض ، حتى في ظل الظروف التي تكون فيها وتيرة وضع البيض هي عادة منخفضة.

بعد ذلك ، أراد الفريق معرفة مكان ظهور الدوبامين الذي يتسبب في هذه الاستجابة المنسقة ومتى. لقد صمموا الديدان بحيث تتوهج عصبوناتها عندما تصبح نشطة كهربائيًا ، وهو مؤشر قدمته موجة من أيونات الكالسيوم. من خلال تلك الومضات ، رأوا أن خلية عصبية معينة منتجة للدوبامين تسمى PDE برزت على أنها نشطة بشكل خاص عندما كانت الديدان تتجول عبر حديقة الطعام ، وكان نشاطها يتقلب مع حركة الديدان. لقد بلغ ذروته ، كما رأوا ، قبل أن تتخذ الدودة الموقف الذي يعجل وضع البيض ، ولكن فقط عندما كانت الديدان تزحف على طول مصدر غذاء بكتيري. والجدير بالذكر أن الخلايا العصبية لديها الوسائل - بنية صغيرة تشبه الشعر تسمى الهدب - لاستشعار الطعام خارج جسم الدودة. اقترحت هذه الدراسات أن الخلايا العصبية PDE تدمج وجود الطعام في البيئة مع حركة الدودة نفسها ، مما يولد نمط نشاط يُبلغ بشكل أساسي عن مدى سرعة تقدم الديدان من خلال بيئتها الغذائية. يمكن أن يؤدي إطلاق الدوبامين بواسطة هذه الخلايا العصبية ، وربما غيرها أيضًا ، إلى نقل هذه المعلومات إلى دائرة وضع البيض ، مما يسمح بالتنسيق بين السلوكيات.

قام فريق فلافيل أيضًا برسم الدوائر العصبية في اتجاه مجرى الدوبامين ووجدوا أن تأثيرها يتم بواسطة مستقبلين في عائلة D2 من مستقبلات الدوبامين (dop-2 و dop-3). بالإضافة إلى ذلك ، يبدو أن مجموعة من الخلايا العصبية التي تستخدم الناقل العصبي GABA تلعب دورًا مهمًا في اتجاه مجرى إطلاق الدوبامين. يفترضون أن دور الدوبامين قد يكون إرسال إشارة وسط وفرة من الطعام والسلوك المتجول لتجاوز تثبيط GABA لوضع البيض ، مما يسمح لهذا السلوك بالاستمرار.

في النهاية ، كان وضع البيض أثناء التجوال مجرد مثال واحد على اقتران برنامج المحرك الذي اختار المختبر تشريحه. لاحظ فلافيل والمؤلفون المشاركون أن هناك العديد من الآخرين أيضًا.

"الشيء الوحيد الذي يثير اهتمامنا بشأن هذه الدراسة هو أنه من السهل الآن باستخدام منصة الفحص المجهري الجديدة هذه أن نقيس في وقت واحد كل برنامج من البرامج الحركية الرئيسية التي تم إنشاؤها بواسطة هذا الحيوان. ونأمل أن نتمكن من البدء في التفكير في الذخيرة الكاملة للسلوكيات التي يولدها هذا الحيوان مجموعة كاملة ومنسقة "، قالوا.

يلاحظ فريق البحث أن التقنيات المطورة حديثًا لتصوير الكالسيوم في الدماغ بالكامل قد فتحت إمكانية قياس نشاط الخلايا العصبية في جميع أدمغة الحيوانات المختلفة ، بما في ذلك الدودة.

قال فلافيل: "لفهم مجموعات بيانات التصوير العصبي الشاملة هذه ، سيكون من المهم النظر في كيفية ارتباطها بمخرجات الدماغ بالكامل: الذخيرة الكاملة للمخرجات السلوكية التي يولدها الحيوان".

المؤلفان الآخران للورقة هما يونغ تشي هوانغ وسابا باسكويلو.

دعمت المؤسسة الوطنية للعلوم والمعاهد الوطنية للصحة ومؤسسة JPB ومؤسسة أبحاث الدماغ والسلوك البحث.

تنصل: AAAS و EurekAlert! ليست مسؤولة عن دقة النشرات الإخبارية المرسلة على EurekAlert! من خلال المؤسسات المساهمة أو لاستخدام أي معلومات من خلال نظام EurekAlert.


اقتران الخلايا العصبية الدبقية في استقلاب الجلوتاثيون

الدوبامين و GSH

يرتبط استقلاب DA ارتباطًا وثيقًا بتغيير في استقلاب GSH في الدماغ ، حيث يؤدي حقن DA في المخطط إلى انخفاض محتوى GSH في منطقة الدماغ هذه. هذا الخسارة في GSH هي على الأرجح نتيجة تفاعل كيميائي للكاتيكولامين DA مع GSH ، لتكوين 5-جلوتاثيونيل دوبامين. يحدث تفاعل GSH مع DA أيضًا في الخلايا النجمية المستزرعة. هنا ، DA له تأثيران مستقلان على استقلاب GSH ، اعتمادًا على تركيز DA المطبق. في التركيزات المنخفضة الميكرومولار ، يتفاعل DA مع GSH المنطلق من الخلايا النجمية في تفاعل يعتمد على الأكسيد الفائق ، بينما في تركيزات عالية من الميكرومولار H2ا2 يتم إنشاؤه بواسطة الأكسدة الأوتوماتيكية DA ، والتي تليها الأكسدة المحفزة داخل الخلايا لـ GSH وتصدير GSSG اللاحق عبر MRP1. يمكن أن يساهم كلا تأثير DA على استقلاب GSH للخلايا النجمية في الخسارة الملحوظة لـ GSH في المخطط بعد حقن DA في منطقة الدماغ هذه. ومع ذلك ، نظرًا لأن التفاعل المعتمد على الأكسيد الفائق لـ DA مع GSH يحدث بتركيزات DA منخفضة تصل إلى 1 ميكرومتر ، يبدو أن هذا التفاعل مهم بشكل خاص للحالات المرضية. تُظهر المستويات العالية من اقتران DA لـ GSH الموجودة بعد حقن DA في الدماغ أن DA يتفاعل بالفعل في الجسم الحي مع GSH. تحدث مثل هذه العمليات أيضًا في الحالات المرضية ، كما يتضح من الكميات المرتفعة من اقترانات DA في المادة السوداء لمرضى PD.

يتم تحويل اتحادات GSH خارج الخلية إلى اتحادات cysteinyl المقابلة بواسطة γ-GT و aminopeptidases. تعتبر اقترانات Cysteinyl لـ DA ومشتقاتها سامة للأعصاب. تمنع بعض هذه المركبات نشاط المركب I لسلسلة الجهاز التنفسي للميتوكوندريا وأيضًا αمعقدات نازعة هيدروجيناز كيتو أسيد. هذه الملاحظات مهمة بالنسبة للـ PD ، لأنه في المادة السوداء لمرضى PD ، يكون نشاط منخفض من المركب I وتقليل المناعة من أجل αلوحظ مركب نازعة هيدروجين الكيتوغلوتارات. وبالتالي ، إلى جانب ضعف إمداد سلائف GSH خارج الخلية إلى الخلايا العصبية ، يمكن أن يؤدي تفاعل GSH مع DA إلى توليد مركبات سامة عصبية من ثيوثيرات DA التي تتداخل مع استقلاب الطاقة للخلايا العصبية. قد يسهم كلا التأثيرين في فقدان GSH nigral ، إلى الضعف الانتقائي لنظام nigrostriatal ، وإلى انحطاط الخلايا العصبية في المادة السوداء لمرضى PD.


الكوكايين والدوبامين والجهاز الحوفي

ينتج الكوكايين تراكم الدوبامين أينما كان الدماغ يحتوي على ناقلات الدوبامين. ومع ذلك ، يمكن إرجاع قدرتها على إنتاج المتعة والنشوة ، وفقدان السيطرة ، والاستجابات القهرية للإشارات المتعلقة بالمخدرات إلى تأثيرها على مجموعة المناطق المترابطة في الجزء الأمامي من الدماغ التي تشكل الجهاز الحوفي (Hyman and Malenka، 2001 Kalivas and McFarland، 2003 Koob، Sanna، and Bloom، 1998 Nestler، 2001). تتركز الخلايا المستجيبة للدوبامين بشكل كبير في هذا النظام ، الذي يتحكم في الاستجابات العاطفية ويربطها بالذكريات.

يبدو أن جزءًا معينًا من الجهاز الحوفي ، وهو النواة المتكئة (NAc) ، هو أهم موقع لانتشار الكوكايين. عندما يتم تحفيزها بواسطة الدوبامين ، تنتج الخلايا الموجودة في NAc مشاعر السرور والرضا. تتمثل الوظيفة الطبيعية لهذه الاستجابة في مساعدتنا على التركيز على الأنشطة التي تعزز الأهداف البيولوجية الأساسية للبقاء والتكاثر. عندما يشرب شخص عطشان أو يصاب شخص ما بالنشوة الجنسية ، على سبيل المثال ، تغمر خلايا الدوبامين NAc بجزيئات الدوبامين. تجعلنا استجابة الخلايا المستقبلة & # x02019 نشعر بالرضا ونريد تكرار النشاط وإعادة تجربة هذه المتعة.

من خلال التسبب في تراكم الدوبامين بشكل مصطنع في NAc ، كما هو موضح أعلاه ، ينتج الكوكايين مشاعر قوية للغاية من المتعة. يمكن أن تتجاوز كمية الدوبامين المرتبطة بالمستقبلات الموجودة في NAc بعد جرعة من الكوكايين الكميات المرتبطة بالأنشطة الطبيعية ، مما ينتج عنه متعة أكبر من تلك التي تلي تبريد العطش أو ممارسة الجنس. في الواقع ، ستتجاهل بعض حيوانات المختبر الطعام وستستمر في تناول الكوكايين حتى تتضور جوعًا.

يشتمل الجهاز الحوفي أيضًا على مراكز ذاكرة مهمة ، تقع في مناطق تسمى الحُصين واللوزة. تساعدنا مراكز الذاكرة هذه على تذكر ما فعلناه والذي أدى إلى الملذات المرتبطة بإفراز الدوبامين في NAc & # x02014 على سبيل المثال ، حيث وجدنا الماء وكيف جذبنا رفيقة. عندما يعاني شخص ما من ارتفاع نسبة الكوكايين ، فإن هذه المناطق تطبع ذكريات المتعة الشديدة وكذلك الأشخاص والأماكن والأشياء المرتبطة بالمخدرات. منذ ذلك الحين ، فإن العودة إلى مكان تعاطى فيه الكوكايين أو مجرد رؤية صور لأدوات مرتبطة بالكوكايين تثير ذكريات مليئة بالعاطفة والرغبة في تكرار التجربة. يعتقد العلماء أن التعرض المتكرر للكوكايين ، مع اهتزازات الدوبامين المرتبطة به ، يغير هذه الخلايا بطرق تؤدي في النهاية إلى تحويل الذاكرة الواعية والرغبة إلى إكراه شبه إكراه للاستجابة للإشارات عن طريق البحث عن الدواء وتناوله.

المنطقة الحوفية الثالثة ، القشرة الأمامية ، هي المكان الذي يدمج فيه الدماغ المعلومات ويوازن مسارات العمل المختلفة. تعمل القشرة الأمامية ككابح على المناطق الأخرى من الجهاز الحوفي عندما نقرر التخلي عن المتعة لتجنب عواقبها السلبية. يمكن أن يساعد النشاط هنا شخصًا غير مدان على الانتباه إلى التكهن الكارثي لاستمرار تعاطي الكوكايين وقمع الحوافز على تعاطي المخدرات المنبثقة من NAc ، و hippocampus ، و amygdala. ومع ذلك ، بمجرد أن يصبح شخص ما مدمنًا ، تصبح القشرة الأمامية ضعيفة ويقل احتمال أن تتغلب على الحوافز (Nestler and Malenka ، 2004 Volkow ، Fowler ، and Wang ، 2003).


كيف أفسر هذا التصوير لإشارات الدوبامين العصبية؟ - مادة الاحياء

من بين العديد من المُعدِّلات العصبية التي يستخدمها دماغ الثدييات لتنظيم وظيفة الدائرة واللدونة ، يبرز الدوبامين (DA) كواحد من أقوى العوامل السلوكية. اضطرابات إشارات DA متورطة في التسبب أو يتم استغلالها في علاج العديد من الأمراض العصبية والنفسية ، بما في ذلك مرض باركنسون (PD) ، والإدمان ، والفصام ، والوسواس القهري ، ومتلازمة توريت. على الرغم من أن الآليات الدقيقة التي تستخدمها DA لممارسة سيطرتها على السلوك غير مفهومة تمامًا ، فمن المعروف أن DA ينظم العديد من الجوانب الكهربائية والكيميائية الحيوية للوظيفة العصبية بما في ذلك الاستثارة ، والانتقال المتشابك ، والتكامل واللدونة ، والاتجار بالبروتين ، ونسخ الجينات. في هذه المراجعة ، نناقش إجراءات DA على الإشارات الأيونية والمتشابكة في الخلايا العصبية في قشرة الفص الجبهي والمخطط ، وهي مناطق الدماغ التي يُعتقد أن خلل الدوبامين فيها مركزي للمرض.


مراجع

شولتز ، دبليو وظائف الدوبامين المتعددة في دورات زمنية مختلفة. آن. القس نيوروسسي. 30, 259–288 (2007).

Ljungberg ، T. ، Apicella ، P. & amp Schultz ، W. ردود فعل الخلايا العصبية الدوبامين القرد أثناء تعلم التفاعلات السلوكية. J. نيوروفيزول. 67, 145–163 (1992).

Schultz، W.، Dayan، P. & amp Montague، R. R. ركيزة عصبية للتنبؤ والمكافأة. علم 275, 1593–1599 (1997).

شولتز ، دبليو إشارة المكافأة التنبؤية للخلايا العصبية الدوبامين. J. نيوروفيزول. 80, 1–27 (1998).

تتوافق استجابات Waelti ، P. ، Dickinson ، A. & amp Schultz ، W. Dopamine مع الافتراضات الأساسية لنظرية التعلم الرسمية. طبيعة سجية 412, 43–48 (2001).

Tobler، P. N.، Dickinson، A. & amp Schultz، W. ترميز الحذف المتوقع للمكافأة بواسطة الخلايا العصبية الدوبامين في نموذج التثبيط المشروط. J. نيوروسسي. 23, 10402–10410 (2003).

باير ، H. M. & amp Glimcher ، P. W. الخلايا العصبية الدوبامين Midbrain ترميز إشارة خطأ التنبؤ بالمكافأة الكمية. عصبون 47, 129–141 (2005).

Pan ، W.-X. ، Schmidt ، R. ، Wickens ، J.R & amp Hyland ، B. I. تستجيب خلايا الدوبامين للأحداث المتوقعة أثناء التكييف الكلاسيكي: دليل على آثار الأهلية في شبكة التعلم بالمكافأة. J. نيوروسسي. 25, 6235–6242 (2005).

لاك ، أ ، ستوفر ، دبليو آر ، وأمبير شولتز ، دبليو. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 111, 2343–2348 (2014).

Fiorillo، C. D.، Tobler، P. N. & amp Schultz، W. الترميز المنفصل لاحتمالية المكافأة وعدم اليقين بواسطة الخلايا العصبية الدوبامين. علم 299, 1898–1902 (2003).

Schultz، W.، Ruffieux، A. & amp Aebischer، P. نشاط الخلايا العصبية المضغوطة من القرد المادة السوداء فيما يتعلق بالتنشيط الحركي. إكسب. Res الدماغ. 51, 377–387 (1983).

شولتز ، دبليو.استجابات الخلايا العصبية للدوبامين في الدماغ المتوسط ​​لمحفزات الزناد السلوكية في القرد. J. نيوروفيزول. 56, 1439–1462 (1986).

DeLong، M.R، Crutcher، M.D & amp Georgopoulos، A. P. العلاقات بين الحركة وتفريغ الخلية المفردة في المادة السوداء للقرد المتصرف. J. نيوروسسي. 3, 1599–1606 (1983).

رومو ، آر أند شولتز ، دبليو الدوبامين الخلايا العصبية للدماغ المتوسط ​​للقرد: حالات الطوارئ للاستجابات للمس النشط أثناء حركات الذراع الذاتية. J. نيوروفيزول. 63, 592–606 (1990).

Chiodo، L.A، Antelman، S.M، Caggiula، A.R & amp Lineberry، C.G. تغير المنبهات الحسية معدل إفراز الخلايا العصبية للدوبامين (DA): دليل على نوعين وظيفيين من خلايا DA في المادة السوداء. Res الدماغ. 189, 544–549 (1980).

Steinfels، G. F.، Heym، J.، Strecker، R.E & amp Jacobs، B. L. الارتباطات السلوكية لنشاط وحدة الدوبامين في القطط المتحركة بحرية. Res الدماغ. 258, 217–228 (1983).

Schultz، W. & amp Romo، R. استجابات الخلايا العصبية الدوبامين nigrostriatal للتحفيز الحسي الجسدي عالي الكثافة في القرد المخدر. J. نيوروفيزول. 57, 201–217 (1987).

Schultz ، W. & amp Romo ، R. خلايا الدوبامين في الدماغ المتوسط ​​للقرد: حالات الطوارئ للاستجابات للمنبهات التي تثير ردود فعل سلوكية فورية. J. نيوروفيزول. 63, 607–624 (1990).

Mirenowicz، J. & amp Schultz، W. التنشيط التفضيلي للخلايا العصبية الدوبامين في الدماغ المتوسط ​​عن طريق المنبهات الشهية بدلاً من المنبهات البغيضة. طبيعة سجية 379, 449–451 (1996).

هورفيتز ، جيه سي ، ستيوارت ، ت. وأمبير جاكوبس ، بي إل. يتم إثارة نشاط انفجر من الخلايا العصبية الدوبامين البطنية بواسطة المنبهات الحسية في القط المستيقظ. Res الدماغ. 759, 251–258 (1997).

Guarraci ، F. A. & amp Kapp ، B. S. توصيف الفيزيولوجيا الكهربية للخلايا العصبية الدوبامينية في منطقة السقائف البطنية أثناء تكييف الخوف البافلوفيان التفاضلي في الأرنب المستيقظ. Behav. Res الدماغ. 99, 169–179 (1999).

Joshua، M.، Adler، A.، Mitelman، R.، Vaadia، E. & amp Bergman، H. Midbrain dopaminergic neurons and interracial cholinergic interneurons يشفرون الفرق بين المكافأة والأحداث المكروهة في فترات مختلفة من تجارب التكييف الكلاسيكية الاحتمالية. J. نيوروسسي. 28, 11673–11684 (2008).

Brischoux، F.، Chakraborty، S.، Brierley، D.I & amp Ungless، M.A. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 106, 4894–4899 (2009).

Matsumoto، M. & amp Hikosaka، O. ينقل نوعان من الخلايا العصبية الدوبامين بشكل مميز إشارات تحفيزية إيجابية وسلبية. طبيعة سجية 459, 837–841 (2009).

Fiorillo ، C. D. ، Song ، M. R. & amp Yun ، S. R. J. نيوروسسي. 33, 4710–4725 (2013).

Fiorillo، C. D.، Yun، S.R & amp Song، M.R. التنوع والتجانس في استجابات الخلايا العصبية للدوبامين في الدماغ المتوسط. J. نيوروسسي. 33, 4693–4709 (2013).

Fiorillo، C. D. بعدين من القيمة: تمثل الخلايا العصبية الدوبامين المكافأة ولكن ليس النفور. علم 341, 546–549 (2013).

Thorpe، S. J.، Rolls، E. T. & amp Maddison، S. القشرة الحجاجية الأمامية: النشاط العصبي في القرد الذي يتصرف. إكسب. Res الدماغ. 49, 93–115 (1983).

Ravel، S.، Legallet، E. & amp Apicella، P. استجابات الخلايا العصبية النشطة في مخطط القرد تميز بين المحفزات المتعارضة تحفيزيًا. J. نيوروسسي. 23, 8489–8497 (2003).

Roitman، M.F، Wheeler، R.A & amp Carelli، R.M.Nucleus يتم ضبط الخلايا العصبية المتكئة بالفطرة لمكافأة محفزات التذوق والمكره ، وترميز تنبؤاتها ، وترتبط بالإنتاج الحركي. عصبون 45, 587–597 (2005).

باتون ، جي جي ، بيلوفا ، إم إيه ، موريسون ، إس إي وأمبير سالزمان ، سي دي تمثل اللوزة الرئيسية القيمة الإيجابية والسلبية للمحفزات البصرية أثناء التعلم. طبيعة سجية 439, 865–870 (2006).

أيموري ، K.-I. & amp Graybiel ، A. M. التحفيز الدقيق الموضعي للقشرة الحزامية السابقة للقشرة الحزامية للرئيسيات يؤدي إلى اتخاذ قرارات سلبية. نات. نيوروسسي. 15, 776–785 (2012).

Nomoto ، K. ، Schultz ، W. ، Watanabe ، T. & amp Sakagami ، M. مدد مؤقتًا استجابات الدوبامين للمحفزات التنبؤية للمكافأة التي تتطلب إدراكًا. J. نيوروسسي. 30, 10692–10702 (2010).

Kobayashi، S. & amp Schultz، W. تعمل سياقات المكافأة على توسيع إشارات الدوبامين إلى المنبهات غير المجزية. بالعملة. بيول. 24, 56–62 (2014).

Stauffer، W. R.، Lak، A. & amp Schultz، W. تعكس استجابات خطأ التنبؤ بمكافأة الدوبامين المنفعة الحدية. بالعملة. بيول. 24, 2491–2500 (2014).

بوشنيل ، إم سي ، جولدبيرج ، إم إي أند روبنسون ، دي إل. التحسين السلوكي للاستجابات البصرية في القشرة الدماغية للقرد. 1. التحوير في القشرة الجدارية الخلفية المتعلقة بالاهتمام البصري الانتقائي. J. نيوروفيزول. 46, 755–772 (1981).

Treue، S. & amp Maunsell، J.HR. التعديل المتعمد لمعالجة الحركة المرئية في المناطق القشرية MT و MST. طبيعة سجية 382, 539–541 (1996).

Womelsdorf ، T. ، Anton-Erxleben ، K. ، Pieper ، F. & amp Treue ، S. التحولات الديناميكية للحقول الاستقبالية البصرية في المنطقة القشرية MT عن طريق الانتباه المكاني. نات. نيوروسسي. 9, 1156–1160 (2006).

Nardo، D.، Santangelo، V. & amp Macaluso، E. التوجيه المدفوع بالمحفزات للانتباه البصري المكاني في البيئات الديناميكية المعقدة. عصبون 69, 1015–1028 (2011).

Annic، A.، Bocquillon، P.، Bourriez، J.-L.، Derambure، P. & amp Dujardin، K. كلين. نيوروفيزول. 125, 1576–1588 (2014).

Thompson، K.G، Hanes، D. P.، Bichot، N.P & amp Schall، J.D. J. نيوروفيزول. 76, 4040–4055 (1996).

Ipata ، A. E. ، Gee ، A. L. ، Bisley ، J.W & amp Goldberg ، M. إكسب. Res الدماغ. 192, 479–488 (2009).

إيباتا ، إيه إي ، جي ، إيه إل آند جولدبيرج ، إم إي يثير الانتباه إلى السمات انتقائية نمط المهمة في الخلايا العصبية V4. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 109, 16778–16785 (2012).

Pooresmaeili، A.، Poort، J. & amp Roelfsema، P.R. التحديد المتزامن عن طريق الانتباه المعتمد على الكائن في القشرة البصرية والجبهة. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 111, 6467–6472 (2014).

Shadlen، M.N & amp Newsome، W. T. الأساس العصبي للقرار الإدراكي في القشرة الجدارية (منطقة LIP) لقرد الريسوس. J. نيوروفيزول. 86, 1916–1936 (2001).

Roitman ، J.D & amp Shadlen ، M.N. استجابة الخلايا العصبية في المنطقة داخل الجدارية الجانبية أثناء مهمة رد فعل تمييز بصري مشتركة. J. نيوروسسي. 22, 9475–9489 (2002).

Ringach ، D.L ، Hawken ، M.J & amp Shapley ، R. ديناميات ضبط الاتجاه في القشرة البصرية الأولية المكاك. طبيعة سجية 387, 281–284 (1997).

Sugase ، Y. ، Yamane ، S. ، Ueno ، S. & amp Kawano ، K. معلومات عامة وغرامة مشفرة بواسطة خلايا عصبية مفردة في القشرة البصرية الزمنية. طبيعة سجية 400, 869–873 (1999).

Bredfeldt، C.E & amp Ringach، D.L. ديناميات ضبط التردد المكاني في المكاك V1. J. نيوروسسي. 22, 1976–1984 (2002).

Hedgé ، J. & amp Van Essen ، D. C. الديناميات الزمنية لتحليل الشكل في المنطقة المرئية المكاك V2. J. نيوروفيزول. 92, 3030–3042 (2004).

Roelfsema، P. R.، Tolboom، M. & amp Khayat، P. S. مراحل معالجة مختلفة للسمات والأشكال والانتباه الانتقائي في القشرة البصرية الأولية. عصبون 56, 785–792 (2007).

Hedgé، J. الدورة الزمنية للإدراك البصري: معالجة من الخشنة إلى الدقيقة وما بعدها. بروغ. نيوروبيول. 84, 405–439 (2008).

Lak، A.، Arabzadeh، E.، Harris، J.A & amp Diamond، M.E. التأثيرات الفسيولوجية والإدراكية للضوضاء في المنبه اللمسي. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 107, 7981–7986 (2010).

Hung، C. P.، Kreiman، G.، Poggio، T. & amp DiCarlo، J. J. قراءة سريعة لهوية الكائن من القشرة الصدغية السفلية المكاك. علم 310, 863–866 (2005).

Ambroggi، F.، Ishikawa، A.، Fields، H.L & amp Nicola، S.M Basolateral amygdala neurons تسهل سلوك البحث عن المكافأة عن طريق النواة المثيرة المتكئة العصبية. عصبون 59, 648–661 (2008).

Peck، C. J.، Lau، B. & amp Salzman، C. D. تجمع اللوزة الدماغية الرئيسية المعلومات حول المكان والقيمة. نات. نيوروسسي. 16, 340–348 (2013).

Mogami، T. & amp Tanaka، K. J. نيوروسسي. 26, 6761–6770 (2006).

Stanisor، L.، van der Togt، C.، Pennartz، C.M A. & amp Roelfsema، P.R. إشارة اختيار موحدة للانتباه والمكافأة في القشرة البصرية الأولية. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 110, 9136–9141 (2013).

Morris، G.، Arkadir، D.، Nevet، A.، Vaadia، E. & amp Bergman، H. متزامنة ولكنها رسائل مميزة من الدوبامين في الدماغ المتوسط ​​والخلايا العصبية النشطة لونيًا. عصبون 43, 133–143 (2004).

Day، J. J.، Roitman، M.F & amp Wightman، R.M & amp Carelli، R. M. يتوسط التعلم الجماعي التحولات الديناميكية في إشارات الدوبامين في النواة المتكئة. نات. نيوروسسي. 10, 1020–1028 (2007).

Kobayashi، S. & amp Schultz، W. تأثير التأخير في المكافأة على استجابات عصبونات الدوبامين. J. نيوروسسي. 28, 7837–7846 (2008).

Fiorillo ، C. D. ، Newsome ، W. T. & amp Schultz ، W. الدقة الزمنية للتنبؤ بالمكافأة في الخلايا العصبية الدوبامين. نات. نيوروسسي. 11, 966–973 (2008).

بوديجين ، إي إيه وآخرون. يؤدي التحفيز المفرط بشكل تفاضلي إلى إطلاق الدوبامين في أقل من الثانية في مناطق المكافأة. علم الأعصاب 201, 331–337 (2012).

Redgrave، P.، Prescott، T.J & amp Gurney، K. هل استجابة الدوبامين قصيرة الكمون قصيرة جدًا للإشارة إلى المكافأة؟ الاتجاهات العصبية. 22, 146–151 (1999).

Redgrave، P. & amp Gurney، K. إشارة الدوبامين قصيرة الكمون: دور في اكتشاف أفعال جديدة؟ نات. القس نيوروسسي. 7, 967–975 (2006).

Schultz، W.، Apicella، P. & amp Ljungberg، T. ردود عصبونات الدوبامين القرد لمكافأة المنبهات المشروطة أثناء الخطوات المتتالية لتعلم مهمة الاستجابة المتأخرة. J. نيوروسسي. 13, 900–913 (1993).

ميتشل ، دي إس أند جورميزانو ، I. تأثيرات الحرمان من الماء على التكييف الكلاسيكي للشهية لاستجابة حركة فك الأرنب. يتعلم. موتيفات. 1, 199–206 (1970).

ماكينتوش ، ن. سيكولوجية التعلم الحيوان (مطبعة أكاديمية ، 1974).

Ljungberg ، T. ، Apicella ، P. & amp Schultz ، W. الردود على الخلايا العصبية الدوبامين للقرد المتوسط ​​أثناء تأخر أداء التناوب. Res الدماغ. 586, 337–341 (1991).

Pearce، J.M & amp Hall، G. نموذج لتكييف بافلوفيان: اختلافات في فعالية المنبهات المشروطة ولكن ليس المنبهات غير المشروطة. بسيتشول. القس. 87, 532–552 (1980).

شيلازي ، ل. وآخرون. تعديل خرائط الأولوية المكانية عبر التعلم القائم على المكافأة. J. نيوروسسي. 34, 8594–8604 (2014).

داروين ، سي. حول أصل الأنواع عن طريق الانتقاء الطبيعي ، أو الحفاظ على السلالات المفضلة في الكفاح من أجل الحياة (جون موراي ، 1859).

Montague ، P. R. ، Dayan ، P. & amp Sejnowski ، T.J. J. نيوروسسي. 16, 1936–1947 (1996).

Tobler، P. N.، Fiorillo، C. D. & amp Schultz، W. الترميز التكيفي لقيمة المكافأة بواسطة الخلايا العصبية الدوبامين. علم 307, 1642–1645 (2005).

Enomoto ، K. et al. تتعلم الخلايا العصبية الدوبامين ترميز القيمة طويلة المدى للمكافآت المستقبلية المتعددة. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 108, 15462–15467 (2011).

Richards، J.B، Mitchell، S.H، de Wit، H. & amp Seiden، L. S. تحديد وظائف الخصم في الفئران من خلال إجراء تعديل الكمية. ياء إكسب. شرجي. Behav. 67, 353–366 (1997).

Day، J. J.، Jones، J.L، Wightman، R.M & amp Carelli، R.M. Phasic nucleus accumbens dopamine Release يشفر الجهد والتكاليف المرتبطة بالتأخير. بيول. نفسية. 68, 306–309 (2010).

باسكال ، ب. بينسيه (1658–1662) (هاكيت ، 2004).

برنولي ، د. عينة theoriae novae de mensura sortis. Comentarii Academiae Scientiarum Imperialis Petropolitanae 5، 175–192 (1738) الترجمة الإنجليزية متوفرة في عرض نظرية جديدة لقياس المخاطر. إيكونوميتريكا 22, 23–36 (1954).

بينثام ، ج. مقدمة لمبدأ الأخلاق والتشريعات (بلاكويل ، 1948).

von Neumann، J. & amp Morgenstern، O. نظرية الألعاب والسلوك الاقتصادي (مطبعة جامعة برينستون ، 1944).

Kahneman، D. & amp Tversky، A. Prospect Theory: تحليل القرار تحت المجازفة. إيكونوميتريكا 47, 263–291 (1979).

لوس ، ر. سلوك الاختيار الفردي: تحليل نظري (وايلي ، 1959).

Kagel ، J.H ، Battalio ، R.C & amp Green ، L. نظرية الاختيار الاقتصادي: تحليل تجريبي لسلوك الحيوان (مطبعة جامعة كامبريدج ، 1995).

Mas-Colell، A.، Whinston، M. & amp Green، J. نظرية الاقتصاد الجزئي (مطبعة جامعة أكسفورد ، 1995).

سافاج ، إل ج. أسس الإحصاء (وايلي ، 1954).

Debreu، G. Cardinal فائدة لمزيج من أزواج ذات فرص مؤكدة. القس إيكون. عشيق. 26, 174–177 (1959).

Rothschild، M. & amp Stiglitz، J.E زيادة المخاطر: I. تعريف. J. إيكون. نظرية 2, 225–243 (1970).

Caraco، T.، Martindale، S. & amp Whitham، T. S. عرض تجريبي لتفضيلات البحث عن الطعام الحساسة للمخاطر. الرسوم المتحركة. Behav. 28, 820–830 (1980).

Machina ، M.J. الاختيار في ظل عدم اليقين: حل المشكلات ولم يتم حلها. J. إيكون. وجهة نظر. 1, 121–154 (1987).

McCoy، A.N & amp Platt، M. L. الخلايا العصبية الحساسة للمخاطر في القشرة الحزامية الخلفية المكاك. نات. نيوروسسي. 8, 1220–1227 (2005).

O'Neill، M. & amp Schultz، W. ترميز مخاطر المكافأة تختلف عن قيمة المكافأة بواسطة الخلايا العصبية الحجاجية الأمامية. عصبون 68, 789–800 (2010).

Prelec، D. & amp Loewenstein، G. اتخاذ القرار بمرور الوقت وفي ظل عدم اليقين: نهج مشترك. علوم الإدارة. 37, 770–786 (1991).

ويبر ، بي جيه ، وأمبير تشابمان ، جي بي. اللعب بالفول السوداني: لماذا يعتبر البحث عن المخاطرة أكثر شيوعًا للمقامرة منخفضة المخاطر؟ عضو. Behav. همم. ديسيس. معالجة. 97, 31–46 (2005).

Fehr-Duda، H.، Bruhin، A.، Epper، T. & amp Schubert، R. العقلانية آخذة في الارتفاع: لماذا يزيد النفور النسبي من المخاطرة مع زيادة حجم الحصة. J. مخاطر غير مؤكدة. 40, 147–180 (2010).

كريبس ، د. دورة في نظرية الاقتصاد الجزئي (بيرسون للتعليم ، 1990).

Friedman، M. & amp Savage، L.J. تحليل المنفعة للخيارات التي تنطوي على مخاطر. J. بوليت. اقتصاد. 56, 279–304 (1948).

ماركويتز ، ح. فائدة الثروة. J. بوليت. اقتصاد. 6, 151–158 (1952).

جونز ، إس آر ، جاريس ، بي إيه وأمبير ويتمان ، آر إم تأثيرات مختلفة للكوكايين والنوميفينسين على امتصاص الدوبامين في الذرات والبوتامين والنواة المتكئة. فارماكول. إكسب. هناك. 274, 396–403 (1995).

كالابريسي ، ب. وآخرون. يتحكم الدوبامين والبروتين الفسفوري الخاضع للتنظيم باستخدام برنامج cAMP 32 كيلو دالتون في كل من الاكتئاب طويل الأمد الخطير والتقوية طويلة المدى ، التي تتعارض مع أشكال اللدونة المشبكية. J. نيوروسسي. 20, 8443–8451 (2000).

Gurden، H.، Takita، M. & amp Jay، T. M. في الجسم الحي. J. نيوروسسي. 20، RC106 (2000).

رينولدز ، جي إن جيه ، هايلاند ، ب. آي. وأمبير ويكنز ، جي آر آلية خلوية للتعلم المرتبط بالمكافأة. طبيعة سجية 413, 67–70 (2001).

Pawlak ، V. & amp Kerr ، J.N.D ، تنشيط مستقبلات الدوبامين مطلوب من أجل اللدونة المعتمدة على توقيت الارتفاع القشري. J. نيوروسسي. 28, 2435–2446 (2008).

شين ، دبليو ، فلاجوليت ، إم ، جرينجارد ، بي آند سورمير ، دي جي تحكم دوباميني ثنائي التفرع في اللدونة المتشابكة المخطط لها. علم 321, 848–851 (2008).

تشانغ ، J.-C ، لاو ، P.-M. & amp Bi، G.-Q. اكتساب الحساسية والخسارة في التباين الزمني لـ STDP عن طريق تعديل الدوبامين في المشابك الحُصينية. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 106, 1328–1333 (2009).

ياغيشيتا ، إس وآخرون. نافذة زمنية حرجة لإجراءات الدوبامين على اللدونة الهيكلية للأشواك التغصنية. علم 345, 1616–1620 (2014).

تساي ، هـ. وآخرون. يعتبر إطلاق النار المرحلي في الخلايا العصبية الدوبامينية كافياً للتكييف السلوكي. علم 324, 1080–1084 (2009).

ويتن ، آي بي وآخرون. خطوط الفئران المحركة المؤتلفة: الأدوات والتقنيات والتطبيق البصري الوراثي على التعزيز بوساطة الدوبامين. عصبون 72, 721–733 (2011).

Adamantidis، A. R. et al. استجواب علم البصريات الوراثي لتعديل الدوبامين للمراحل المتعددة لسلوك البحث عن المكافآت. J. نيوروسسي. 31, 10829–10835 (2011).

كيم ، ك.م وآخرون. يعد التقليد البصري الوراثي للتنشيط العابر للخلايا العصبية الدوبامين بالمكافأة الطبيعية كافياً للتعزيز الفعال. بلوس واحد 7، e33612 (2012).

شتاينبرغ ، إي إي وآخرون. علاقة سببية بين أخطاء التنبؤ وخلايا الدوبامين العصبية والتعلم. نات. نيوروسسي. 16, 966–973 (2013).

إيلانجو ، إيه وآخرون. أدوار مماثلة من المادة السوداء والخلايا العصبية الدوبامين السقيفية البطنية في المكافأة والنفور. J. نيوروسسي. 34, 817–822 (2014).

Kravitz ، A. V. ، Tye ، L.D & amp Kreitzer ، A. C. أدوار مميزة للخلايا العصبية المخططة للمسار المباشر وغير المباشر في التعزيز. نات. نيوروسسي. 15, 816–818 (2012).

شولتز ، دبليو. المكافأة العصبية وإشارات القرار: من النظريات إلى البيانات. فيسيول. القس. 95, 853–951 (2015).

Morris، G.، Nevet، A.، Arkadir، D.، Vaadia، E. & amp Bergman، H. Midbrain dopamine neurons تقوم بترميز قرارات العمل المستقبلي. نات. نيوروسسي. 9, 1057–1063 (2006).

Padoa-Schioppa ، C. & ampعلي أسعد ، J. A. الخلايا العصبية في القشرة الحجاجية الأمامية تشفر القيمة الاقتصادية. طبيعة سجية 441, 223–226 (2006).

Cai، X.، Kim، S. & amp Lee، D. ترميز غير متجانس للقيم المخفضة مؤقتًا في المخطط الظهري والبطني أثناء الاختيار بين الزمن. عصبون 69, 170–182 (2011).

كينيرلي ، إس دبليو ، بيرنس ، تي إي جي أند واليس ، جي دي التفكك المزدوج لحسابات القيمة في الخلايا العصبية الحزامية الأمامية والأمامية. نات. نيوروسسي. 14, 1581–1589 (2011).

لذا ، N.-Y. & amp Stuphorn، V. يشفر مجال العين التكميلي خطأ توقع المكافأة. J. نيوروسسي. 32, 2950–2963 (2012).

ساميجيما ، ك ، أويدا ، واي ، دويا ، ك. & أمبير كيمورا ، إم. تمثيل قيم المكافأة الخاصة بالعمل في المخطط. علم 310, 1337–1340 (2005).

Lau, B. & Glimcher, P. W. Value representations in the primate striatum during matching behavior. عصبون 58, 451–463 (2008).

Ito, M. & Doya, K. Validation of decision-making models and analysis of decision variables in the rat basal ganglia. J. نيوروسسي. 29, 9861–9874 (2009).

Kim, H., Sul, J. H., Huh, N., Lee, D. & Jung, M. W. Role of striatum in updating values of chosen actions. J. نيوروسسي. 29, 14701–14712 (2009).

Seo, M., Lee, E. & Averbeck, B. B. Action selection and action value in frontal-striatal circuits. عصبون 74, 947–960 (2012).

Brown, J. R. & Arbuthnott, G. W. The electrophysiology of dopamine (D2) receptors: a study of the actions of dopamine on corticostriatal transmission. علم الأعصاب 10, 349–355 (1983).

Toan, D. L. & Schultz, W. Responses of rat pallidum cells to cortex stimulation and effects of altered dopaminergic activity. علم الأعصاب 15, 683–694 (1985).

Mink, J. W. The basal ganglia: focused selection and inhibition of competing motor programs. بروغ. نيوروبيول. 50, 381–425 (1996).

Zweifel, L. S. et al. Disruption of NMDAR-dependent burst firing by dopamine neurons provides selective assessment of phasic dopamine-dependent behavior. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 106, 7281–7288 (2009).

Aosaki, T., Graybiel, A. M. & Kimura, M. Effect of the nigrostriatal dopamine system on acquired neural responses in the striatum of behaving monkeys. علم 265, 412–415 (1994).

Hernández-López, S., Bargas, J., Surmeier, D. J., Reyes, A. & Galarraga, E. D1 receptor activation enhances evoked discharge in neostriatal medium spiny neurons by modulating an L-type Ca 2+ conductance. J. نيوروسسي. 17, 3334–3342 (1997).

Hernández-López, S. et al. D2 dopamine receptors in striatal medium spiny neurons reduce L-type Ca 2+ currents and excitability via a novel PLCβ1-IP3-calcineurin-signaling cascade. J. نيوروسسي. 20, 8987–8995 (2000).

Tai, L.-H. & Lee, A. M., Benavidez, N., Bonci, A. & Wilbrecht, L. Transient stimulation of distinct subpopulations of striatal neurons mimics changes in action value. نات. نيوروسسي. 15, 1281–1289 (2012).

Badrinarayan, A. et al. Aversive stimuli differentially modulate real-time dopamine transmission dynamics within the nucleus accumbens core and shell. J. نيوروسسي. 32, 15779–15790 (2012).

Lerner, T. et al. Intact-brain analyses reveal distinct information carried by SNc dopamine subcircuits. زنزانة 162, 635–647 (2015).

Solomon, R. L. & Corbit, J. D. An opponent-process theory of motivation. بسيتشول. القس. 81, 119–145 (1974).

Oleson, E. B., Gentry, R. N., Chioma, V. C. & Cheer, J. F. Subsecond dopamine release in the nucleus accumbens predicts conditioned punishment and its successful avoidance. J. نيوروسسي. 32, 14804–14808 (2012).

Lammel, S. et al. Input-specific control of reward and aversion in the ventral tegmental area. طبيعة سجية 491, 212–217 (2012).

Stopper, C. M., Tse, M. T. L., Montes, D. R., Wiedman, C. R. & Floresco, S. B. Overriding phasic dopamine signals redirects action selection during risk/reward decision making. عصبون 84, 177–189 (2014).

Christoph, G. R., Leonzio, R. J. & Wilcox, K. S. Stimulation of the lateral habenula inhibits dopamine-containing neurons in the substantia nigra and ventral tegmental area of the rat. J. نيوروسسي. 6, 613–619 (1986).

Ji, H. & Shepard, P. D. Lateral habenula stimulation inhibits rat midbrain dopamine neurons through a GABAA receptor-mediated mechanism. J. نيوروسسي. 27, 6923–6930 (2007).

Matsumoto, M. & Hikosaka, O. Lateral habenula as a source of negative reward signals in dopamine neurons. طبيعة سجية 447, 1111–1115 (2007).

Kapur, S. Psychosis as a state of aberrant salience: a framework linking biology, phenomenology, and pharmacology in schizophrenia. أكون. J. الطب النفسي 160, 13–23 (2003).

Robinson, T. E. & Berridge, K. C. The neural basis for drug craving: an incentive-sensitization theory of addiction. Res الدماغ. القس. 18, 247–291 (1993).

Saunders, B. T. & Robinson, T. E. The role of dopamine in the accumbens core in the expression of Pavlovian-conditioned responses. يورو. J. نيوروسسي. 36, 2521–2532 (2012).

Rao, R. P. N. & Ballard, D. H. Predictive coding in the visual cortex: a functional interpretation of some extra-classical receptive-field effects. نات. نيوروسسي. 2, 79–87 (1999).

Roeper, J. Dissecting the diversity of midbrain dopamine neurons. الاتجاهات العصبية. 36, 336–342 (2013).

Fuster, J. M. Unit activity of prefrontal cortex during delayed-response performance: neuronal correlates of transient memory. J. نيوروفيزول. 36, 61–78 (1973).

Apicella, P., Scarnati, E., Ljungberg, T. & Schultz, W. Neuronal activity in monkey striatum related to the expectation of predictable environmental events. J. نيوروفيزول. 68, 945–960 (1992).

Hollerman, J. R., Tremblay, L. & Schultz, W. Influence of reward expectation on behavior-related neuronal activity in primate striatum. J. نيوروفيزول. 80, 947–963 (1998).

Matsumoto, M. & Takada, M. Distinct representations of cognitive and motivational signals in midbrain dopamine neurons. عصبون 79, 1011–1024 (2013).

Satoh, T., Nakai, S., Sato, T. & Kimura, M. Correlated coding of motivation and outcome of decision by dopamine neurons. J. نيوروسسي. 23, 9913–9923 (2003).

Bromberg-Martin, E. S. & Hikosaka, O. Lateral habenula neurons signal errors in the prediction of reward information. طبيعة الأعصاب. 14, 1209–1216 (2011).

de Lafuente, O. & Romo, R. Dopamine neurons code subjective sensory experience and uncertainty of perceptual decisions. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 49, 19767–19771 (2011).

Cohen, J. Y., Haesler, S., Vong, L., Lowell, B. B. & Uchida, N. Neuron-type-specific signals for reward and punishment in the ventral tegmental area. طبيعة سجية 482, 85–88 (2012).

Stuber, G. D., Wightman, R. M. & Carelli, R. M. Extinction of cocaine self-administration reveals functionally and temporally distinct dopaminergic signals in the nucleus accumbens. عصبون 46, 661–669 (2005).

Howe, M. W., Tierney, P. L., Sandberg, S. G., Phillips, P. E. M. & Graybiel, A. M. Prolonged dopamine signalling in striatum signals proximity and value of distant rewards. طبيعة سجية 500, 575–579 (2013).

Chesselet, M. F. Presynaptic regulation of neurotransmitter release in the brain: facts and hypothesis. علم الأعصاب 12, 347–375 (1984).

Sugam, J. A., Day, J. J., Wightman, R. M. & Carelli, R. M. Phasic nucleus accumbens dopamine encodes risk-based decision-making behavior. بيول. Psychiat. 71, 199–205 (2012).

Threlfell, S. et al. Striatal dopamine release is triggered by synchronized activity in cholinergic interneurons. عصبون 75, 58–64 (2012).

Chuhma, N., Mingote, S., Moore, H. & Rayport, S. Dopamine neurons control striatal cholinergic neurons via regionally heterogeneous dopamine and glutamate signaling. عصبون 81, 901–912 (2014).

Brimblecombe, K. R. & Cragg, S. J. Substance P weights striatal dopamine transmission differently within the striosome-matrix axis. J. نيوروسسي. 35, 9017–9023 (2015).

Robbins, T. W. & Arnsten, A. F. T. The neuropsychopharmacology of fronto-executive function: monoaminergic modulation. آن. القس نيوروسسي. 32, 267–287 (2009).

Young, A. M. J., Joseph, M. H. & Gray, J. A. Increased dopamine release في الجسم الحي in nucleus accumbens and caudate nucleus of the rat during drinking: a microdialysis study. علم الأعصاب 48, 871–876 (1992).

Grace, A. A. Phasic versus tonic dopamine release and the modulation of dopamine system responsivity: a hypothesis for the etiology of schizophrenia. علم الأعصاب 41, 1–24 (1991).

Datla, K. P., Ahier, R. G., Young, A. M. J., Gray, J. A. & Joseph, M. H. Conditioned appetitive stimulus increases extracellular dopamine in the nucleus accumbens of the rat. يورو. J. نيوروسسي. 16, 1987–1993 (2002).

Cheng, J. J., de Bruin, J. P. C. & Feenstra, M. G. P. Dopamine efflux in nucleus accumbens shell and core in response to appetitive classical conditioning. يورو. J. نيوروسسي. 18, 1306–1314 (2003).

Young, A. M. J. Increased extracellular dopamine in nucleus accumbens in response to unconditioned and conditioned aversive stimuli: studies using 1 min microdialysis in rats. J. نيوروسسي. Meth. 138, 57–63 (2004).

Anzalone, A. et al. Dual control of dopamine synthesis and release by presynaptic and postsynaptic dopamine D2 receptors. J. نيوروسسي. 32, 9023–9034 (2012).

Grace, A. A., Floresco, S. B., Goto, Y. & Lodge, D. J. Regulation of firing of dopaminergic neurons and control of goal-directed behaviors. الاتجاهات العصبية. 30, 220–227 (2007).


Brain's Dopamine: The Good, The Bad and The Ugly

You set out a goal for a game, and you achieved it. Apart from the cheerleaders in the arena, there is an internal cheerleader who makes you happy and gives you that motivated feeling. That is Dopamine. Dopamine in the brain is an important neurotransmitter that is often attributed to pleasure chemical. But that&rsquos not all it does research has identified the role of dopamine in fear, emotion and risk perception also. Just like it can motivate you to do more, it can also make you do less.

Too much of good is also dangerous, and one primary example is an addiction. Feeling of being high is due to the dopamine release during the rewarding experiences, and if one seeks out those pleasurable experiences regularly, that&rsquos an addiction.

Also, both healthy and unhealthy cues modulate dopamine levels, and our body responds in various ways to balance it &mdash the balance of dopamine levels in often termed as good health. Low levels of dopamine lead to an inability to feel pleasure, like in depression. Other problems associated with dopamine deficiency are fatigue, forgetfulness, obesity, trouble concentrating and difficulty in completing tasks. On the other side, excess dopamine is also bad as too much is associated with schizophrenia and psychosis. Want to know about the effects of dopamine watch the video.

With dopamine release in both desire and dread, it sure seems to be a boon and a bane. This double-edged sword sure does intrigue many scientists to investigate further. A 2018 study by researchers from the University of California, Berkeley, found yet another facet of Dopamine. The critical finding published in Neuron is that dopamine is also released in response to unpleasurable experiences, to prime the brain for future avoidance behavior.

"In addiction, people only look for the next reward, and they will take a lot of risks to get the next shot of drugs of abuse," said Stephan Lammel, a UC Berkeley assistant professor of molecular and cell biology and the senior author of a paper describing the results in the journal Neuron. "We currently do not know the neurobiological underpinnings of certain high-risk behaviors of individuals with addiction, such as sharing drug paraphernalia despite the proven risk of mortality and morbidity associated with it. An understanding of how drugs change neural circuits involved in aversion may have important implications for the persistent nature of drug-seeking behavior in the face of negative consequences."

Although some neuroscientists have long speculated about dopamine's potential role in the signaling of aversive events, its dual personality remained hidden until recently because the neurons in the brain that release dopamine in response to rewards is embedded in a different subcircuit than the neurons that release dopamine in response to aversive stimuli.

Johannes de Jong, the first author of the study, was able to simultaneously record from both dopamine subcircuits by implanting fiber optic cannulas in two brain regions&mdashseparated by just a few millimeters&mdashusing a new technology called fiber photometry.

"Our work delineates for the first time the precise brain circuitry in which learning about rewarding and aversive outcomes occurs," Lammel said. "Having separate neuronal correlates for appetitive and aversive behavior in our brain may explain why we are striving for ever-greater rewards while simultaneously minimizing threats and dangers. Such balanced behavior of approach-and-avoidance learning is surely helpful for surviving competition in a constantly changing environment."

The newly discovered role for dopamine aligns with an increasing recognition that the neurotransmitter has entirely different roles in different areas of the brain, exemplified by its function involuntary movement, which is affected in Parkinson's disease. The results also explain earlier conflicting experiments, some of which showed that dopamine increases in response to aversive stimuli, while others did not.

"We have moved away from considering dopamine neurons as just a homogeneous cell population in the brain that mediates reward and pleasure to a more defined, nuanced picture of the role of dopamine, depending on where it is released in the brain," Lammel said.

Most of what is known about dopamine has been inferred from studies in rodents and monkeys, where researchers recorded from cells in a specific region of the brain that only contains reward-responsive dopamine neurons. It is possible, Lammel said, that through sampling biases, dopamine neurons that respond to aversive stimulation had been missed.

According to the reigning "reward prediction error hypothesis," dopamine neurons are activated and produce dopamine when an action is more rewarding than we expect, but they remain at baseline activity when the reward matches our expectations and show depressed activity when we receive less reward than predicted.

Dopamine changes neural circuits and trains the brain&mdashfor better or worse&mdashto pursue the pleasurable and avoid the unpleasurable.

"Based on the reward prediction error hypothesis, the established tendency has been to emphasize dopamine involvement in reward, pleasure, addiction and reward-related learning, with less consideration of the involvement of dopamine in aversive processes," Lammel said.

To dissect the different dopamine subcircuits, de Jong and Lammel collaborated with the laboratory of Karl Deisseroth at Stanford University, who developed the fiber photometry technology a few years ago.

Fiber photometry involves threading thin, flexible fiber-optic wires into the brain and recording fluorescent signals given off by neurons and their axons that release dopamine. The fluorescent markers are inserted into the neurons via a virus that targets only these cells.

In previous experiments in monkeys, Lammel said, scientists had recorded from dopamine cells without knowing where in the brain the cells' axons reached, which could be areas millimeters from the cell body. Working with mice, de Jong recorded simultaneously from dopamine axons in the lateral and medial regions of an area called the nucleus accumbens, considered an integral part of the brain's reward circuits. He thus captured the activity of cells whose axons reach into these regions from the dopamine areas in the midbrain, specifically the ventral tegmental area.

To their surprise, axons in the medial area released dopamine in response to an aversive stimulus&mdasha mild electrical shock to the foot&mdashwhile those in the lateral area released dopamine only after positive stimuli.

"We have two different subtypes of dopamine cells: one population mediates attraction, and one mediates aversion, and they are anatomically separated," Lammel said.

He hopes that these findings can be confirmed in monkeys and humans, and lead to new approaches to understanding and treating addiction and other brain maladies.

The dopamine released when you read the beginning sure did motivate you to complete the article.


Β-catenin loss-of-function studies

β-catenin is absolutely required for the normal mouse embryogenesis. Global deletion of β-catenin results in embryonic lethality due to the gastrulation defects including an impairment in ectoderm development. Furthermore, β-catenin null embryos display failure of mesoderm development and axis formation. Consequently, resorption of the mutant embryos is nearly complete by 9.5 dpc ( Haegel et al., 1995 Huelsken et al., 2000). This early embryonic lethality thus precludes analyses of β-catenin function during later development. Therefore, conditional mouse genetic approaches ( Brault et al., 2001 Figure 1, upper) have been utilized to achieve loss of β-catenin function in various developmental systems, including mDA progenitors.

A Strategy to generate loss- and gain-of-function mutations at the β-catenin locus. Upon cre-mediated recombination, exons 2–6 are removed resulting in loss of functional β-catenin protein (upper). Exon 3 containing phosphorylation site is removed by cre-mediated recombination resulting in production of hypophosphorylated β-catenin protein (lower). As such, β-catenin protein is effectively stabilized and not tagged for degradation. Exons and introns are shown as gray boxes (1–15) and solid lines, respectively. Red triangles indicate loxP التسلسلات. The PGK-neo-bpA cassette is shown in its transcriptional orientation. S33, serine 33 S37, serine 37 T41, threonine 41 S45, serine 45.

A Strategy to generate loss- and gain-of-function mutations at the β-catenin locus. Upon cre-mediated recombination, exons 2–6 are removed resulting in loss of functional β-catenin protein (upper). Exon 3 containing phosphorylation site is removed by cre-mediated recombination resulting in production of hypophosphorylated β-catenin protein (lower). As such, β-catenin protein is effectively stabilized and not tagged for degradation. Exons and introns are shown as gray boxes (1–15) and solid lines, respectively. Red triangles indicate loxP التسلسلات. The PGK-neo-bpA cassette is shown in its transcriptional orientation. S33, serine 33 S37, serine 37 T41, threonine 41 S45, serine 45.

In the early midbrain, Wnt1/Wnt signaling is widespread ( McMahon and Bradley, 1990 Jho et al., 2002 Castelo-Branco et al., 2003 Zervas et al., 2004). تبعا، Wnt1 expression is restricted to the FP region, roof plate, and isthmus. Other Wnts are also expressed in the ventral midbrain ( Castelo-Branco et al., 2003). Wnt/β-catenin signaling is detected at highest levels in the vicinity of these Wnt-rich regions. To determine the role of Wnt/β-catenin signaling in mDA progenitor specification and neurogenesis, β-catenin was conditionally ablated in the floor pate using a Shh::Cre driver ( Harfe et al., 2004). In such mutants, early midbrain Wnt/β-catenin signaling, as well as later signaling from the roof plate and isthmus, should remain intact, whereas FP Wnt/β-catenin signaling should be disrupted. في Shh::Creβ-catenin cKO embryos a decrease in numbers of mDA neurons was observed ( Joksimovic et al., 2009b Tang et al., 2009). mDA progenitors showed significant alterations in specification and neurogenesis ( Joksimovic et al., 2009b Tang et al., 2009). First, mDA progenitor expression of Lmx1a, Msx1, and Otx2 were downregulated, particularly in the medial most aspect of the mDA progenitor domain ( Joksimovic et al., 2009b). In contrast, Lmx1b and Foxa2 were not downregulated, and Lmx1b displays a slight increase in levels (( Joksimovic et al., 2009b) unpublished data). Next, decreased progenitor proliferation and loss of expression of the proneural gene Ngn2 as well as maintenance of Shh expression at the ventral midline were observed ( Joksimovic et al., 2009b). Consistent with this, a few neurons appeared to emanate from the mutant ventral midline. Thus, in the absence of β-catenin, cell fate specification and neurogenesis is altered and the midbrain FP becomes less neurogenic resulting in decreased numbers of postmitotic mDA neurons. In fact, by several molecular criteria, the midbrain FP in these mutants resembles the hindbrain FP ( Joksimovic et al., 2009b). Interestingly, this drastic phenotype and gene expression changes were not observed if β-catenin was deleted by using a later Nestin::Cre driver ( Tronche et al., 1999), which elicits recombination at ∼10.5−11.0 dpc ( Vernay et al., 2005). This indicates that canonical Wnt/β-catenin signaling is critical to mDA specification and neurogenesis during an early window approximately between 9 and 11 dpc. حيث Nestin::Creβ-catenin cKOs were not analyzed beyond 12.5 dpc, it is still conceivable that β-catenin may have a later role in neurogenesis, albeit to a smaller extent.

β-catenin has also been deleted in a temporally controlled manner in the midbrain using a tamoxifen inducible, R26::CreER T2 driver (R26::CreER T2 β-catenin cKO) ( Chilov et al., 2010). In accordance with the previous reports ( Joksimovic et al., 2009b), Lmx1a was found to be downregulated in a stage-dependent manner, when tamoxifen was administered approximately up to 10.5 dpc. Similarly, Ngn2, Aldh1a1, and FGF8 were severely downregulated in these mutants. Interestingly, in such tamoxifen-dependent paradigms, deletion of the gene of interest is often mosaic. This mosaic deletion was exploited to demonstrate that Lmx1a is lost preferentially in cells lacking β-catenin. This suggests that β-catenin regulation of Lmx1a is largely achieved through cell autonomous mechanisms.

β-catenin also regulates spindle orientation and is required to maintain centrosomes and the microtubule network of mDA progenitors ( Chilov et al., 2011). Consistent with a previous report ( Tang et al., 2009), β-catenin was shown to be required to maintain cell polarity and adhesion features of mDA progenitors ( Chilov et al., 2011). The authors have also addressed function of phosphorylated β-catenin (pβ-catenin) at sites S33/S37/T41 and S45, normally phosphorylated by GSK-3β and CK1α, respectively. Phosphorylated pβ-catenin was detected in centrosomes of mDA progenitors. To address the functional significance of this localization, the authors generated conditional mutants in which exons 2–6 of one β-catenin allele are deleted (floxed Figure 1, upper) while the other one is lacking exon 3 encompassing CK1α and GSK-3β phosphorylation sites (stabilized Figure 1, lower). In certain features, these mutants displayed strikingly similar phenotype to mutants with both β-catenin alleles deleted, such as a severe reduction of centrosomes and collapsed microtubules. Importantly, failure of non-phosphorylated, stabilized β-catenin to rescue β-catenin null related phenotypes such as centrosome, microtubule, and polarity deficiencies does however indicate that full length S33/S37/T41/S45 pβ-catenin may have a particular function in maintaining these structures and features.

A caveat of removing β-catenin from a cell is the disruption of adherens junctions, which in turn may lead to significant phenotypes. Thus, in any β-catenin loss-of-function experiments, this possibility must be considered. Removal of β-catenin from the midbrain FP indeed results in the loss of integrity of the ventral midbrain neuroepithelium. Tang et al. (2009) clearly demonstrated that adherens junctions were disrupted in these mutant embryos. Despite the loss of adherens junctions and compromised integrity of the neuroepithelium, we favor the explanation that at least the gene expression changes observed in β-catenin loss-of-function mutants were largely due to defects in Wnt/β-catenin signaling rather than loss of adherens junctions. In β-catenin loss-of-function experiments, we observed a decrease in expression for Lmx1a, Otx2, Msx1, Ngn2 and an increase in Shh expression ( Joksimovic et al., 2009b). Conversely, in β-catenin gain-of-function experiments in the hindbrain, we observed exactly the opposite changes—an induction of Lmx1a, Otx2, Msx1، و Ngn2 and a reduction in Shh ( Joksimovic et al., 2009b, 2012). Importantly, in these latter experiments, adherens junctions are largely unaffected, as one copy of the β-catenin gene is intact. Considering loss- and gain-of-function studies together, the simplest model is that Wnt/β-catenin signaling, but not disruption of adherens junctions, regulates Lmx1a, Otx2, Msx1, Ngn2، و Shh expression (Figure 2). At least in the case of Lmx1a and Otx2, this model has been verified in embryonic stem cells ( Chung et al., 2009 Kriks et al., 2011 Kirkeby et al., 2012). Thus, loss of Wnt/β-catenin signaling likely accounts for significant aspects of the β-catenin loss-of-function phenotypes, although a role for adherens junctions cannot be ruled out. To help resolve this issue, a mouse line has been recently developed that selectively disrupts Wnt/β-catenin signaling with little effect on adherens junctions ( Valenta et al., 2011).

Wnt/β-catenin signaling promotes mDA specification, proliferation, and neurogenesis. (أ) At 11.5 dpc, in the control ventral midbrain, mantle zone (mz) situated mDA neurons (purple) are generated predominantly from the Lmx1a/b+ ventricular zone (vz delineated by orange dotted lines). In contrast, in Shh::Creβ-catenin cKO embryos, defective mDA progenitor specification, proliferation, and neurogenesis are observed and few mDA neurons are generated. At the hindbrain level, mDA neurons are not normally generated at the ventral midline. In contrast, ectopic activation of Wnt/β-catenin signaling throughout the hindbrain FP in Shh:CreCtnnb1 lox(ex3) embryos results in extensive FP neurogenesis, although mDA neurons are observed only at the rhombomere (r)1 level. However, if Lmx1b levels are concomitantly elevated in Shh:CreCtnnb1 lox(ex3) ,Lmx1bOE embryos, mDA neurons are generated from the ventral midline in most of the hindbrain (not shown). Black dotted lines indicate a separation between vz and mz and the extent of the Foxa2+ domain. (ب) Wnt/β-catenin signaling promotes mDA progenitor specification, proliferation, and neurogenesis by upregulating Otx2, Lmx1a, Msx1, and Ngn2 in progenitors. Wnt/β-catenin signaling also represses general FP character by downregulating Shh, Foxa2, and Lmx1b. Downregulation of Shh may facilitate the timing and/or rate of neurogenesis.

Wnt/β-catenin signaling promotes mDA specification, proliferation, and neurogenesis. (أ) At 11.5 dpc, in the control ventral midbrain, mantle zone (mz) situated mDA neurons (purple) are generated predominantly from the Lmx1a/b+ ventricular zone (vz delineated by orange dotted lines). In contrast, in Shh::Creβ-catenin cKO embryos, defective mDA progenitor specification, proliferation, and neurogenesis are observed and few mDA neurons are generated. At the hindbrain level, mDA neurons are not normally generated at the ventral midline. In contrast, ectopic activation of Wnt/β-catenin signaling throughout the hindbrain FP in Shh:CreCtnnb1 lox(ex3) embryos results in extensive FP neurogenesis, although mDA neurons are observed only at the rhombomere (r)1 level. However, if Lmx1b levels are concomitantly elevated in Shh:CreCtnnb1 lox(ex3) ,Lmx1bOE embryos, mDA neurons are generated from the ventral midline in most of the hindbrain (not shown). Black dotted lines indicate a separation between vz and mz and the extent of the Foxa2+ domain. (ب) Wnt/β-catenin signaling promotes mDA progenitor specification, proliferation, and neurogenesis by upregulating Otx2, Lmx1a, Msx1, and Ngn2 in progenitors. Wnt/β-catenin signaling also represses general FP character by downregulating Shh, Foxa2, and Lmx1b. Downregulation of Shh may facilitate the timing and/or rate of neurogenesis.

The loss-of-function studies revealed that β-catenin is indispensable for proper development of mDA neurons by regulating various cellular processes such as proliferation, neurogenesis, cell fate specification, cell polarity and adhesion as well as centrosome and microtubule stability. These diverse regulations are achieved through specific functions of β-catenin as a component of the nuclear transcriptional machinery, cell adhesion complexes, or centrosome apparatus.


الكحول والجهاز العصبي

Shervin Ravan , . Anissa Abi-Dargham , in Handbook of Clinical Neurology , 2014

Dopamine synthesis in alcohol dependence

The relationship between alcoholism and presynaptic dopamine synthesis is unclear. To date, there have only been two PET imaging studies evaluating presynaptic dopamine synthesis in alcohol-dependent subjects ( Gould et al., 2012 ). The first study by Tiihonen et al. (1998) demonstrated increases in [ 18 F]DOPA uptake in the left putamen and right caudate of alcohol-dependent subjects when compared to healthy controls. This finding may represent a compensatory increase in dopamine synthesis in response to decreased postsynaptic dopaminergic activity (decreased D2 receptor concentration) ( Tiihonen et al., 1998 ). The second, and more recent, study revealed no statistically significant differences in net striatal [ 18 F]DOPA uptake between alcoholics and healthy controls. However, there was a significant negative correlation between [ 18 F]DOPA uptake and alcohol craving, where low uptake, specifically in the ventral striatum, was associated with greater craving for alcohol ( Heinz et al., 2005b ). In conjunction with the fact that craving is positively correlated with relapse (discussed above), this suggests that alcoholics with low dopamine synthesis capacity are at increased risk of relapse ( Heinz et al., 2005b ).

Alternatively, using the VMAT2 radioligand (+)[ 18 F]DTBZ, Gilman et al. (1998) reported lower radioligand uptake (Ki) within the caudate nucleus (8.6%) and putamen (6.2%) as well as lower (+)[ 18 F]DTBZ distribution volume within the caudate nucleus (4.5%) and putamen (10.4%) of alcoholics compared to control subjects, a finding consistent with loss of presynaptic dopamine stores. Similarly, studies using [ 11 C]raclopride displacement with stimulant challenge report lower endogenous dopamine release in alcohol-dependent subjects compared to healthy controls ( Martinez and Narendran, 2010 ). The earliest of these studies demonstrated regional alterations in [ 11 C]raclopride displacement in the ventral limbic striatum, suggesting blunted endogenous dopamine release in alcohol dependence ( Martinez et al., 2005 ). A subsequent study showed similar results, but reported lower presynaptic dopamine release in the putamen as well as the ventral striatum ( Volkow et al., 2007 ). It is important to note that levels of VMAT2 may influence the magnitude of stimulant effect on extracellular dopamine, such that a loss of VMAT2 would be consistent with blunted amphetamine-induced [ 11 C]raclopride displacement ( Patel et al., 2003 ).


شاهد الفيديو: - الجهاز العصبي وبداية العلاج. الطب البديل ولماذا يخزن الجسم الدهون حلقة خاصة (كانون الثاني 2022).