معلومة

ما هو عدد الأشكال الجينية المفردة المعروفة للسمنة ، وما مدى شدتها؟


تحليل تلوي حديث إلى حد ما للدراسات التي تفحص العلاقة بين السمنة لدى البالغين وتعدد الأشكال لجين FTO (Peng et al. ، 2011). نظرت الورقة في 59 دراسة وخلصت إلى أن "قد يمثل FTO جينًا ضعيف الاختراق حساسًا لخطر السمنة"، على الرغم من أن الارتباط كان أضعف (أو غير موجود) بالنسبة لبعض المجموعات العرقية.

هل الجينات الأخرى متعددة الأشكال المعروفة حاليًا بأنها مرتبطة ارتباطًا وثيقًا بمخاطر السمنة أكثر من جين FTO؟


تم تحديد MC4R و TMEM18 و GNPDA2 و KCTD15 و NEGR1 و BDNF و ETV5 و MTCH2 و SH2B1 أيضًا على أنها مرتبطة بخطر السمنة عند البالغين ، ولكن يبدو أن FTO هو الأكثر قوة مع الدليل الحالي. على سبيل المثال ، انظر Thorleifsson et al. (2009) ، Elks et al. (2010) وويلر (2009)


ما هو عدد الأشكال الجينية المفردة المعروفة للسمنة ، وما مدى شدتها؟ - مادة الاحياء

إصدار أغسطس / سبتمبر 2020

السمنة و rsquos الارتباط بالوراثة والبيئة
بواسطة KC Wright ، MS ، RDN
اليوم ورسكووس اختصاصي التغذية
المجلد. 22 ، رقم 7 ، ص 46

اليوم ورسكووس اختصاصي التغذية يستكشف هذين التأثيرين وكيف يمكن أن يساعدا في تقليل وصمة الوزن في ممارسة الحمية.

السمنة هي حالة شائعة ولكنها معقدة ، وقد أصبحت مصدر قلق خطير للصحة العامة في جميع أنحاء العالم.

علاوة على ذلك ، أصبحت السمنة منتشرة في كل مكان ، دون حدود جغرافية أو ديموغرافية. تضاعف معدل الإصابة بالسمنة على مستوى العالم ثلاث مرات في العقود الأربعة الماضية نتيجة للتغيرات في بيئتنا - العوامل المادية والاجتماعية والسياسية والاقتصادية التي تؤثر على مقدار ما نأكله ونتحرك .5 في هذه البيئة المسببة للسمنة ، زيادة السعرات الحرارية - تسود الأطعمة الكثيفة وتتسم أنماط الحياة بعدم النشاط البدني. في عام 2016 ، كان ما يقرب من 13 ٪ من سكان العالم يعانون من السمنة (11 ٪ ذكور ، 15 ٪ إناث) .1 إذا استمرت السمنة في الارتفاع بمعدل مماثل ، بحلول عام 2030 ، فإن 20 ٪ و 38 ٪ من سكان العالم والبالغين يعانون من السمنة و زيادة الوزن ، على التوالي 6

إن التحيز للوزن تجاه الأفراد المصابين بالسمنة منتشر ومبرر من خلال ما يراه الكثيرون على أنه نقص في المسؤولية الشخصية بين أولئك الذين يعانون من هذه الحالة .4 تشير الدلائل إلى أن وسائل الإعلام هي مصدر مهم لوصمة الوزن ، 7 ولكن التحيز شائع أيضًا بين مقدمي الرعاية الصحية ، بما في ذلك الأطباء والممرضات وأخصائيي التغذية وأخصائيي الصحة العقلية.

تظل هذه الوصمة على الرغم من الاستعداد الوراثي المعروف لدى بعض الأفراد لاكتساب الوزن بسهولة أكبر من غيرهم أو تخزين الوزن حول أقسام الوسط. ساعدت الدراسات الجينية في تحديد الأسباب العديدة التي تجعل بعض الناس أكثر عرضة من غيرهم للإصابة بالسمنة. أظهرت الأبحاث المستجدة أنه بالإضافة إلى التأثيرات البيئية ، فإن الحمض النووي يحدد السمنة أيضًا. تشير التقديرات إلى أن ما بين 40٪ و 70٪ من السمنة موروثة

وبالتالي ، فإن النصيحة المألوفة والبسيطة على ما يبدو بتناول كميات أقل من الطعام والتحرك أكثر قد لا تكون بالضرورة ناجحة كنهج مقاس واحد يناسب الجميع لإدارة الوزن الصحي. تستعرض هذه المقالة التحقيقات التي أجريت حتى الآن حول مساهمة الجينات والتفاعلات بين الجينات والبيئة في تطور السمنة.

المتغيرات الجينية وأنواع السمنة
بدأ البحث عن جين السمنة البشرية منذ عدة عقود عندما أتاحت التطورات في البيولوجيا الجزيئية ونتائج مشروع الجينوم البشري ربط عوامل وراثية معينة بالسمنة. تم تحديد مئات الجينات التي يمكن أن تسهم في خطر السمنة. بشكل فردي ، يكون لمعظم هذه الجينات تأثير ضئيل ، ولكن عندما يتم دمجها ، يمكن أن تزيد المخاطر بشكل كبير.

تشير مراجعة الأدبيات حول التشابه العائلي لمؤشر كتلة الجسم ومقاييس السمنة الأخرى إلى أن العوامل الوراثية تلعب دورًا مهمًا في الفروق الفردية في وزن الجسم النسبي والسمنة البشرية. تشير دراسات التوائم إلى وجود تأثير وراثي قوي على مؤشر كتلة الجسم مع بيانات من أكثر من 25000 زوج توأم و 50000 من أفراد الأسرة البيولوجية والتبني. تقديرات متوسط ​​الارتباط لمؤشر كتلة الجسم هي 0.74 للتوائم المتطابقة ، 0.32 للتوائم الأخوية ، 0.25 للأشقاء ، 0.19 للأزواج الأبناء ، 0.06 للأقارب بالتبني ، و 0.12 للأزواج.

في أبحاث أخرى ، تم أخذ أنواع مختلفة من السمنة في الاعتبار بعد إجراء مسح للمرضى الذين يبلغ مؤشر كتلة الجسم لديهم 30 كحد أدنى. وتضمنت أسئلة المسح عناصر مثل العمر والتركيبة السكانية والعرق والظروف الصحية الحالية والنشاط البدني واستهلاك الكحول وحالة التدخين ، إلى جانب جودة الحياة. حددت النتائج مجموعات فرعية من الأفراد الذين يعانون من السمنة المفرطة والذين ، بالإضافة إلى مؤشر كتلة الجسم ، يشتركون في خصائص المسح المشتركة وتم تصنيفهم على أنهم ذكور يشربون بكثرة ، وإناث أصغر سناً ، وكبار السن الصحيين الأثرياء ، والمرضى جسديًا ولكن كبار السن سعداء ، والقلق غير السعيد في منتصف العمر ، ومجموعة مع أفقر صحة 10

تقدم هذه الدراسة أهمية سريرية لاستهداف التدخلات التغذوية لمجموعات فرعية مقابل عامة السكان من المصابين بالسمنة. على سبيل المثال ، مناقشة دور الكحول في إدارة الوزن مع الذكور الذين يشربون بكثرة قد يكون أكثر ملاءمة من الإناث الشابات الأصحاء. وبالمثل ، فإن الأثرياء وكبار السن الأصحاء لن يحتاجوا بالضرورة إلى علاج تغذوي شامل مثل أولئك الموجودين في أفقر مستويات الصحة ، حيث قد لا يكون فقدان الوزن هو التركيز الأساسي.

السمنة متعددة الجينات / الشائعة
تقوم دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) بمسح مئات الآلاف من الواسمات الجينية عبر آلاف المجموعات الكاملة من الأفراد والحمض النووي للعثور على الاختلافات الجينية التي قد تكون مرتبطة بمرض معين ، مثل تلك التي تلعب دورًا في السمنة وغيرها من الحالات المعقدة. غالبًا ما ترتبط هذه الاختلافات الدقيقة في الحمض النووي ، أو المتغيرات الجينية ، أو الأشكال المتعددة أحادية النوكليوتيدات بخطر الإصابة بالأمراض. يمكن أن ترجع بعض السمات إلى الوجود المتزامن لتنوع الحمض النووي في جينات متعددة تُعرف باسم السمنة متعددة الجينات ، والتي يشار إليها أيضًا بالسمنة الشائعة.

تم تحديد أول متغير جيني مرتبط بالسمنة - الجين المرتبط بكتلة الدهون والسمنة (FTO) - في عام 2007 على الكروموسوم 16 وهو شائع إلى حد ما. الذين ليس لديهم المتغير .12 GWAS حددت أكثر من 30 جينًا في 12 كروموسومًا مرتبطة بمؤشر كتلة الجسم.

وفقًا لخبير السمنة Gabriel Smolarz ، MD ، MS ، FACE ، المدير الطبي في Novo Nordisk في Plainsboro ، نيو جيرسي ، ldquo إن المقدار الذي تلعبه الجينات دورًا في السمنة متغير للغاية نظرًا للطبيعة متعددة الجينات للسمنة الشائعة. & rdquo

السمنة أحادية المنشأ
حددت دراسات الارتباط على مستوى الجينوميات ارتباطات جينية بأشكال نادرة وشديدة من السمنة التي تسببها طفرات في جين واحد ، والمعروفة باسم السمنة أحادية الجين. على سبيل المثال ، تحدث متلازمة برادر ويلي بسبب طفرة أو شذوذ كروموسومي يشير إلى السمنة وغالبًا ما يكون مصحوبًا بإعاقة ذهنية أو تشوهات إنجابية أو مشاكل أخرى.

تم العثور على طفرات أخرى أحادية الجين في الجينات التي تلعب دورًا مهمًا في التحكم في الشهية ، وتناول الطعام ، واستتباب الطاقة ، وخاصة في الجينات التي ترمز لهرمون اللبتين. لجين مستقبلات اللبتين .14 بوساطة الجهاز العصبي المركزي ، يفرز اللبتين عن طريق الأنسجة الدهنية البيضاء ويمنع تناول الطعام عن طريق إرسال إشارات إلى منطقة ما تحت المهاد لقمع الشهية وتحفيز إنفاق الطاقة.

بينما تلعب الجينات دورًا أساسيًا في تعريض الشخص للسمنة ، فإن البيئة - وخاصة الإمداد المتاح بسهولة من الأطعمة الغنية بالسعرات الحرارية ونمط حياة الإنسان - يمكن أن تؤثر على هذه الجينات إيجابًا وسلبًا. من المهم أن نأخذ في الاعتبار أنه حتى الجينات الأكثر بروزًا FTO مسؤولة عن جزء بسيط من قابلية الإصابة بالسمنة المرتبطة بالجينات ، 15 ومع ذلك فإن الكثير من الناس مقتنعون بأنه لا يمكن فعل أي شيء حيال استعدادهم الوراثي. لسوء الحظ ، هذا مفرط في التبسيط ، لأن اتباع نظام غذائي صحي ونشاط بدني يمكن أن يساعد في تعويض الجينات.

استكشف التحليل التلوي الكبير بيانات الأفراد الذين يحملون الجين FTO والنشاط البدني. أظهرت البيانات المأخوذة من 218000 بالغ أن البالغين المعرضين للإصابة وراثيًا والذين كانوا نشطين بدنيًا لديهم خطر أقل بنسبة 30٪ تقريبًا للإصابة بالسمنة مقارنةً بالبالغين المعرضين وراثيًا والذين كانوا غير نشطين جسديًا .16 يوضح هذا البحث أن أولئك الذين يحملون ما يسمى بجين السمنة يمكنهم الاستفادة من البدانة نشاط.

يقترح بعض خبراء السمنة أن الفحص الجيني للسمنة غير مفيد ، معتبرين أن بعض الناس يعتقدون أن ما هو مكتوب في الشفرة الجينية هو مصيرهم ، مما يؤدي إلى منظور قدري واحتمال عدم المبالاة بشأن نمط الحياة الصحي .17 الاستعداد الوراثي لا يغير بالضرورة خيارات العلاج ، مثل كنشاط بدني ونظام غذائي صحي ، للسمنة و / أو استراتيجيات إنقاص الوزن. علاوة على ذلك ، قد يؤدي المبالغة في التركيز على الجينات إلى تشتيت الانتباه عن العوامل البيئية ونمط الحياة التي تساهم في السمنة.

وفقًا لـ J.Lennert Veerman ، دكتوراه ، أستاذ الصحة العامة في كلية الطب بجامعة سيدني في أستراليا ، قد تحدد الجينات من يصاب بالسمنة ، لكن بيئتنا تحدد عدد الأشخاص الذين يصابون بها.

من غير المحتمل أن يكون الانتشار السريع للسمنة في جميع أنحاء العالم بسبب الجينات. على عكس تطور البيئة المسببة للسمنة التي حدثت على مدى العقود العديدة الماضية ، يظل تواتر الطفرات الجينية المختلفة عبر مجموعة جينية و rsquos مستقرًا إلى حد ما لعدة أجيال. يستغرق انتشار الطفرات الجديدة أو الأشكال المتعددة وقتًا

دعم المرضى
أصبح من المفهوم الآن أن وزن الجسم هو أكثر من مجرد وظيفة بسيطة للدخول إلى الطاقة واستخراج الطاقة ، حيث يعتمد كلا المتغيرين على العديد من العوامل ، مثل الإشارات الأيضية والهرمونية والعصبية التي يتم تنشيطها عن طريق تناول الطعام ، وكذلك السلوك البشري والبيئة الغذائية.

لا تزال الأبحاث حول السمنة الجينية البيئية في مهدها ، ولكن كما تظهر النتائج المبكرة ، فإن الشخص و rsquos DNA ليس بالضرورة مصيرهم عندما يتعلق الأمر بإدارة الوزن الصحية. في الواقع ، كثير من الناس الذين يحملون سمات وراثية للسمنة لا يعانون من السمنة أو زيادة الوزن بسبب التأثيرات البيئية وأنماط الحياة الصحية. مع وضع ذلك في الاعتبار ، يمكن لأخصائيي التغذية المساهمة بشكل أفضل في إدارة الوزن الصحي من خلال تطبيق الأساليب التالية:

علاج السمنة كمرض. منذ عام 2013 ، صنفت الجمعية الطبية الأمريكية السمنة على أنها مرض. على الرغم من عقود من الأبحاث التي وثقت وصمة العار والتمييز ضد الأفراد المصابين بالسمنة ، نادرًا ما يتم أخذ وصمة العار في الاعتبار في جهود الوقاية من السمنة وعلاجها. حتى يأتي من المرضى وأطباء rsquo الخاصة. لسوء الحظ ، لم يتم تغطية السمنة والتغذية على نطاق واسع في مناهج كلية الطب.

كأعضاء في فريق الرعاية الصحية ، يمكن أن تساعد RDs في إزالة وصمة السمنة باعتبارها سمة شخصية من خلال المشاركة في سرد ​​عام جديد عن السمنة يتوافق مع الأبحاث المتطورة. يقول سمولارز إن السمنة كمرض تعني أيضًا تحدي أنفسنا للتحدث بشكل مختلف.

على سبيل المثال ، بدلاً من قول شخص ما & ldquois بدين ، قد يكون من الأنسب القول إنه & ldquo يعاني من السمنة ، & rdquo Smolarz يقول. & ldquo لن & rsquot استدعاء شخص مصاب بالسرطان & lsquocancerous. & rsquo & rdquo

دع المرضى يعرفون أننا نفهم أن السمنة هي أكثر بكثير من مجرد اختيار واع وليس خطأ شخصي.

تقديم المشورة للعملاء كأفراد. الاعتراف بعدم التجانس لنهج العلاج الفردي. "نحن بحاجة إلى إدراك أن مشاعر الجوع أو الشبع ليست أحاسيس إرادية ، وليست أكثر من تجاهل العطش بعد رحلة عبر الصحراء ،" يقول سمولارز.

الاختلاف الفريد في علم الوراثة بين السكان المصابين بالسمنة له أهمية إكلينيكية كبيرة. على سبيل المثال ، يمكن أن يؤثر تناول الطعام المقلي على الجينات المرتبطة بالسمنة .19 وهذا يؤكد الحاجة إلى توعية الأفراد المعرضين وراثيًا للسمنة حول قابليتهم للإصابة وإرشادهم لتقليل تناول الطعام المقلي.

في أبحاث أخرى ، يمكن أن يقلل النشاط البدني والنظام الغذائي الصحي ، بما في ذلك تجنب المشروبات المحلاة بالسكر ، من التعبير عن المتغيرات الجينية للسمنة.

شجع المرضى على تطوير خطة نمط الحياة يتم ممارستها على المدى الطويل ، وليس نهجًا غذائيًا قصير المدى بهدف الكمال مستحيل. تجنيد المرضى ليكونوا شركاء في تطوير خطة فعالة وواقعية. إن هدف خسارة 10٪ من وزن الجسم لشخص يعاني من السمنة يمكن أن يوفر عددًا كبيرًا من الفوائد الصحية.

يقول سمولارز إن فقدان الوزن المستمر مهم جدًا في الحد من المضاعفات في جميع المجالات. & ldquo إن فقدان 5٪ إلى 10٪ من الوزن والحفاظ عليه يمكن أن يحسن حالات مثل أمراض القلب والسكري وغيرهما.

ضع في اعتبارك تقييدًا أوليًا قدره 500 سعرة حرارية في اليوم من نفقات الطاقة المقدرة للمريض و rsquos. ضع في اعتبارك أنه مع اقتراب المرضى من تحقيق أهدافهم في إنقاص الوزن ، قد ينخفض ​​أيضًا معدل الأيض الأساسي.

إعطاء الأولوية للأطعمة المصنعة بأدنى حد ، لأن السمنة قد تكون ناجمة عن الطبيعة المتغيرة للطعام الذي يأكله العملاء. أكثر من 50٪ من الإمدادات الغذائية في الولايات المتحدة تعتبر فائقة المعالجة. يؤدي اتباع نظام غذائي من الأطعمة المصنعة بشدة إلى تناول كمية كبيرة من الطاقة وزيادة الوزن لاحقًا ، بقدر زيادة 2 رطل في أسبوعين .21 وقد ثبت أن حمية البحر الأبيض المتوسط ​​، دون أي تقييد للدهون أو السعرات الحرارية ، تقلل من وزن الجسم والرصاص. إلى مكاسب أقل في السمنة المركزية مقارنة مع نظام غذائي

يوصي بممارسة النشاط البدني بانتظام. تعتبر ممارسة الرياضة أمرًا بالغ الأهمية لأي خطة للتحكم في الوزن ، بغض النظر عن العوامل الوراثية. تشير البيانات إلى أن النشاط البدني يعوض تأثيرات المتغير الشائع لـ FTO. 23 الأشخاص الذين يحملون الجين المحفز للسمنة والذين كانوا غير نشطين لديهم مؤشر كتلة جسم أعلى من الأشخاص الذين ليس لديهم المتغير الجيني والذين كانوا غير نشطين. لا يبدو أن الاستعداد الوراثي للسمنة مهم بالنسبة لأولئك الذين كانوا نشطين ، حيث أن مؤشر كتلة الجسم لديهم لا يختلف عن أولئك الذين لم يكن لديهم جين السمنة.

يحتوي الجسم على نظام استتباب يحافظ على وزن الجسم ضمن نطاق فردي ضيق نسبيًا. يمكن لهذا النظام التنظيمي أن يتصدى للجهود الطوعية لفقدان الوزن والحفاظ على وزن صحي من خلال تنشيط التأثيرات البيولوجية التعويضية مثل زيادة الشهية أو انخفاض معدل الأيض.

على سبيل المثال ، تظهر الأبحاث أن فقدان الوزن بنسبة 10٪ يؤدي إلى تغييرات تعويضية في إنفاق الطاقة .24 في السمنة الشديدة ، أظهرت الجهود التطوعية لتناول كميات أقل من الطعام وزيادة الحركة آثارًا متواضعة نسبيًا على وزن الجسم .25 مع فقدان الدهون بشكل كبير ، يستجيب الجسم من خلال خفض استهلاك الطاقة أثناء الراحة 26

& ldquo يدافع جسمك عن أعلى وزنك بجعلك تشعر بالجوع وأقل شبعًا عندما تبدأ في فقدان الوزن ، كما يقول سمولارز.

اقترح على المرضى تحسين جودة النوم. يزيد الحرمان من النوم من فرص التطور
السمنة ، لذلك من المهم معالجة موضوع نظافة النوم مع الأفراد الذين قد يواجهون صعوبة في فقدان الوزن الزائد. يؤدي النوم غير الكافي إلى تعطيل توازن الهرمونات ، مما يؤدي إلى انخفاض مستويات هرمون اللبتين المحفز للشبع ومستويات أعلى من هرمون جريلين المحفز للشهية ، مما يؤدي إلى الرغبة في تناول الأطعمة الغنية بالدهون والكربوهيدرات.

بالإضافة إلى ذلك ، قد يكون لدى الأشخاص الذين ينامون القليل من الفرص لاستهلاك المزيد من السعرات الحرارية ببساطة عن طريق الاستيقاظ لفترة أطول. أخيرًا ، قد يشتكي الأشخاص المحرومون من النوم من التعب الشديد عن ممارسة النشاط البدني.

افكار اخيرة
يستمر البحث في النظر في العلاقة بين النظام الغذائي والجينات والسمنة. يمكن لمثل هذه المعلومات أن تكشف عن مزيد من الاستراتيجيات للوقاية من السمنة وعلاجها. من المحتمل أن يكون لدى معظم الأشخاص بعض الاستعداد الوراثي للسمنة ، ولكن أن يصبح مصيرهم يتطلب تأثيرات كبيرة من العوامل البيئية مثل الأطعمة عالية السعرات الحرارية والمعالجة للغاية والمتوفرة على مدار الساعة طوال أيام الأسبوع ، وانخفاض كبير في النشاط البدني اليومي (خاصة عند الأطفال) ، و زيادة في الأنشطة الخاملة (خاصة وقت الشاشة) .5

كما تتبنى المغنية الشعبية ماري شابين كاربنتر مع كلماتها ، & ldquo لقد حصلنا على حياتين: إحداهما قدمناها والأخرى التي نصنعها. & rdquo لتحقيق هذه الغاية ، يمكن لـ RDs دعم الأشخاص الذين يعانون من السمنة من خلال ممارسة تدوم مدى الحياة لإدارة الوزن الصحي.

- KC Wright ، MS ، RDN ، هو خبير تغذية قائم على الأبحاث يركز على أنظمة الغذاء المستدامة والتأثيرات البيئية على الأشخاص الأصحاء والكوكب. تعرف على المزيد حول Wright at
www.wildberrycomm calling.com.


مراجع

1. السمنة وزيادة الوزن. موقع منظمة الصحة العالمية. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight. تم التحديث في 1 أبريل 2020. تم الوصول إليه في 10 مايو 2020.

2. وزن صحي. جامعة هارفارد T.H. موقع مدرسة تشان للصحة العامة. https://www.hsph.harvard.edu/nutritionsource/healthy-weight/. تم الوصول إليه في 12 مايو 2020.

3. أفيلا سي ، هولواي إيه سي ، هان إم كي ، وآخرون. لمحة عامة عن الروابط بين السمنة والصحة النفسية. ممثل Curr Obes. 20154(3):303-310.

4. Rubino F ، Puhl RM ، Cummings DE ، وآخرون. بيان إجماع دولي مشترك لإنهاء وصمة السمنة. نات ميد. 202026(4):485-497.

5. الجينات ليست القدر. هارفارد T.H. موقع مدرسة تشان للصحة العامة. https://www.hsph.harvard.edu/obesity-prevention-source/obesity-causes/genes-and-obesity/. تم الوصول إليه في 12 مايو 2020.

6. Kelly T و Yang W و Chen CS و Reynolds K و He J. العبء العالمي للسمنة في عام 2005 والتوقعات حتى عام 2030. إنت J أوبيس (لوند). 200832(9):1431-1437.

7. Heuer CA، McClure KJ، Puhl RM. وصمة السمنة في الأخبار على الإنترنت: تحليل المحتوى المرئي. J Health Commun. 201116(9):976-987.

8. Farooqi S، O & rsquoRahilly S. علم الوراثة من السمنة في البشر. القس Endocr. 200627(7):710-718.

9. ميس إتش إتش ، نيل إم سي ، إيفز إل جي. العوامل الوراثية والبيئية في الوزن النسبي للجسم والسمنة البشرية. Behav Genet. 199727(4):325-351.

10. Green MA، Strong M، Razak F، Subramanian SV، Relton C، Bissell P. من هم البدينون؟ تحليل عنقودي يستكشف مجموعات فرعية من البدناء. ي الصحة العامة (أوكسف). 201638(2):258-264.

11. Frayling TM ، Timpson NJ ، Weedon MN ، وآخرون. هناك متغير شائع في جين FTO يرتبط بمؤشر كتلة الجسم ويؤدي إلى السمنة لدى الأطفال والبالغين. علم. 2007316(5826):889-894.

12. Rajan KS ، Permendra K ، Kulandaivelu M. الوراثة الجزيئية للسمنة البشرية: مراجعة شاملة. سي آر بيول. 2017340(2):87-108.

13. Hu F. تنبئ الجينات من السمنة. في: Hu FB ، محرر. وبائيات السمنة. نيويورك: مطبعة جامعة أكسفورد 2008: 437-460.

14. Loos RJF ، Lindgren CM ، Li S ، et al.ترتبط المتغيرات الشائعة بالقرب من MC4R بكتلة الدهون والوزن وخطر الإصابة بالسمنة. نات جينيه. 200840:768-775.

15. Walley AJ ، Asher JE ، Froguel P. المساهمة الجينية في السمنة البشرية غير المتلازمية. نات ريف جينيت. 200910(7):431-442.

16. Kilpeläinen TO، Lu Q، Brage S، et al. يخفف النشاط البدني من تأثير متغيرات FTO على مخاطر السمنة: تحليل تلوي لـ 218،166 بالغًا و 19،268 طفلًا. بلوس ميد. 20118 (11): e1001116.

17. فيرمان جيه إل. حول عدم جدوى فحص الجينات التي تجعلك سمينًا. بلوس ميد. 20118 (11): e1001114.

18. Puhl R ، Suh Y. العواقب الصحية لوصمة الوزن: الآثار المترتبة على السمنة الوقاية والعلاج. ممثل Curr Obes. 20154(2):182-190.

19. Qi Q ، Chu AY ، Kang JH ، et al. استهلاك الطعام المقلي ، والمخاطر الوراثية ، ومؤشر كتلة الجسم: تحليل التفاعل بين النظام الغذائي الجيني في ثلاث دراسات جماعية أمريكية. BMJ. 2014348: g1610.

20. Qi Q و Chu AY و Kang JH وآخرون. المشروبات المحلاة بالسكر والمخاطر الوراثية للسمنة. إن إنجل جي ميد. 2012367(15):1387-1396.

21. قاعة KD ، Ayuketah A ، Brychta R ، وآخرون. تتسبب النظم الغذائية فائقة المعالجة في زيادة تناول السعرات الحرارية وزيادة الوزن: تجربة عشوائية محكومة للمرضى الداخليين لتناول الطعام على أساس الشهرة. ميتاب الخلية. 201930 (1): 67-77.e3.

22. Estruch R، Martínez-González MA، Corella D، et al. تأثير نظام غذائي متوسطي عالي الدهون على وزن الجسم ومحيط الخصر: تحليل نتائج ثانوية محدد مسبقًا لتجربة PREDIMED العشوائية ذات الشواهد. لانسيت السكري والغدد الصماء. 20197 (5): e6-e17.

23. أندريسن سي إتش ، ستندر بيترسن ك.ال ، موجينسن إم إس ، إت آل. يبرز النشاط البدني المنخفض تأثير تعدد الأشكال FTO rs9939609 على تراكم الدهون في الجسم. داء السكري. 200857(1):95-101.

24. Leibel RL ، Rosenbaum M ، Hirsch J. التغيرات في نفقات الطاقة الناتجة عن تغيير وزن الجسم. إن إنجل جي ميد. 1995332(10):621-628.

25. Wadden TA، Volger S، Sarwer DB، et al. تجربة عشوائية لمدة عامين لعلاج السمنة في ممارسة الرعاية الأولية. إن إنجل جي ميد. 2011365(21):1969-1979.

26. Hall KD، Kerns JC، Brychta R، Knuth ND. الاستجابة لـ & ldquo التكيف الأيضي المفرط بعد & lsquo أكبر الخاسر & rsquo التدخل. & rdquo السمنة (الزنبرك الفضي). 201624(10):2026.


تطور سمنة الجسم: مقايضة المرض وخطر الافتراس

السمنة البشرية لها مكون وراثي كبير ، ولكن لها العديد من العواقب السلبية الخطيرة. لقد ولّدت الطريقة التي تطورت بها هذه الحالة نقاشًا واسعًا. كانت فرضية الجين المقتصد هي المحاولة الأولى لشرح السمنة كنتيجة للاستجابات التكيفية لبيئة قديمة أصبحت غير مواتية في المجتمع الحديث. الفكرة هي أن الجينات (أو بشكل أكثر دقة ، الأليلات) المهيأة للسمنة ربما تم اختيارها من خلال التعرض المتكرر للمجاعات. ومع ذلك ، فإن هذه الفكرة بها العديد من العيوب: على سبيل المثال ، اختيار الحجم المفترض على مدى فترة التطور البشري من شأنه أن يصلح أي أليلات مقتصد (المجاعات تقتل كبار السن والشباب ، وليس السمنة) ولا يوجد دليل على أن مجتمعات الصيد والجمع أصبحت السمنة بين المجاعات. هناك فكرة بديلة (تسمى متأخرًا مقتصدًا) وهي أن الاختيار في المجاعات لم يحدث إلا منذ الثورة الزراعية. ومع ذلك ، فإن هذا يتعارض مع عدم وجود إشارات انتقاء قوية في تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة المرتبطة بالسمنة. بالتوازي مع المناقشات حول أصل السمنة ، كان هناك الكثير من الجدل بشأن تنظيم وزن الجسم. هناك ثلاثة نماذج أساسية: نماذج نقطة التحديد ونقطة الاستقرار ونقطة التدخل المزدوج. قد يعمل الاختيار ضد المستويات المنخفضة والعالية من السمنة لأن عدم القدرة على التنبؤ بالأغذية وخطر المجاعة يختار ضد السمنة المنخفضة في حين أن خطر الافتراس يختار ضد السمنة العالية. على الرغم من أن الدليل الأخير قوي جدًا ، إلا أن الدليل على الأول ضعيف نسبيًا. يُعتقد أن الإطلاق من الافتراس قبل 2 مليون سنة قد أدى إلى انحراف نقطة التدخل العليا في الزمن التطوري ، مما أدى إلى التوزيع الحديث للسمنة: فرضية الجين الطائش. الانتقادات الأخيرة لنقطة التدخل المزدوج / فكرة الجين الطائش معيبة وغير متوافقة مع الجوانب المعروفة لفسيولوجيا توازن الطاقة. هنا ، أقدم صياغة جديدة لنموذج نقطة التدخل المزدوج. يتضمن هذا النموذج اقتراحًا جديدًا مفاده أن عدم القدرة على التنبؤ بالأغذية والمجاعة عوامل غير مهمة تؤدي إلى تخزين الدهون ، وأن القوة الرئيسية التي تزيد تخزين الدهون هي مخاطر الإصابة بالأمراض والحاجة إلى البقاء على قيد الحياة لفترات فقدان الشهية الناجم عن العوامل الممرضة. يوضح هذا النموذج لماذا من المرجح أن تتطور نقطتا تدخل مستقلتان أكثر من نقطة محددة واحدة. من المحتمل أن يعتمد الأساس الجزيئي لنقطة التدخل الأدنى حول إشارات مسار اللبتين. يعد تحديد الأساس الجزيئي لنقطة التدخل العليا هدفًا رئيسيًا مهمًا لأبحاث السمنة المستقبلية. كما تم وصف اختبار نهائي محتمل لفصل النماذج المختلفة.

الكلمات الدالة: مرض الجين الضار السمنة الافتراس جين مقتصد.

© 2018. تم النشر بواسطة The Company of Biologists Ltd.

بيان تضارب المصالح

تضارب المصالح: يعلن المؤلف عدم وجود منافسة أو مصالح مالية.


بيولوجيا السمنة

الشكل 411-1 أحداث Pubertal في الذكور. تصنيفات النضج الجنسي للأعضاء التناسلية وشعر العانة وتنقسم إلى خمس مراحل. (من WA Marshall ، JM Tanner: الاختلافات في نمط تغيرات البلوغ عند الأولاد. Arch Dis Child 45:13 ، 1970.)

تتميز المراحل المبكرة من سن البلوغ بارتفاعات ليلية في LH و FSH. عادة ما يكون نمو الخصيتين هو أول علامة على البلوغ ، مما يعكس زيادة في حجم النبيبات المنوية. تؤدي زيادة مستويات هرمون التستوستيرون إلى تعميق الصوت وزيادة نمو العضلات. يؤدي تحويل هرمون التستوستيرون إلى DHT إلى نمو الأعضاء التناسلية الخارجية وشعر العانة. يحفز DHT أيضًا نمو شعر البروستاتا والوجه ويبدأ في تراجع خط الشعر الصدغي. تحدث طفرة النمو عند حجم الخصية حوالي 10-12 مل. يزيد هرمون النمو في وقت مبكر من سن البلوغ ويتم تحفيزه جزئيًا عن طريق ارتفاع المنشطات التناسلية. يزيد هرمون النمو من مستوى عامل النمو الشبيه بالأنسولين I (IGF-I) ، مما يعزز نمو العظام الخطي. يؤدي التعرض البلوغ المطول للستيرويدات التناسلية (بشكل رئيسي استراديول) في النهاية إلى إغلاق المشاشية ويحد من نمو العظام بشكل أكبر.

تنظيم وظيفة الخصيتين

تنظيم محور HYPOTHALAMIC-PITUITARY-TESTIS AXIS في الرجل البالغ

Hypothalamic GnRH ينظم إنتاج الغدد التناسلية النخامية LH و FSH (الشكل 411-2). يتم إطلاق GnRH في نبضات منفصلة كل ساعتين تقريبًا ، مما ينتج عنه نبضات مقابلة من LH و FSH. هذه النبضات الهرمونية الديناميكية مسؤولة جزئيًا عن الاختلافات الواسعة في الهرمون اللوتيني والتستوستيرون ، حتى داخل الفرد نفسه. يعمل LH بشكل أساسي على خلية Leydig لتحفيز تخليق هرمون التستوستيرون. يتم التوسط في التحكم التنظيمي لتخليق الأندروجين عن طريق التغذية المرتدة للتستوستيرون والإستروجين على كل من الوطاء والغدة النخامية. يعمل هرمون FSH على خلية سيرتولي لتنظيم تكوين الحيوانات المنوية وإنتاج منتجات سيرتولي مثل إنزيم ب ، الذي يعمل على قمع الغدة النخامية بشكل انتقائي. على الرغم من مسارات Leydig و Sertoli التي تنظمها خلايا Leydig و Sertoli المتميزة إلى حد ما ، فإن وظيفة الخصية تتكامل على عدة مستويات: GnRH ينظم تكوين الحيوانات المنوية لموجهة الغدد التناسلية ويتطلب مستويات عالية من هرمون التستوستيرون والعديد من التفاعلات الباركرين بين خلايا Leydig و Sertoli ضرورية لوظيفة الخصية الطبيعية.

شكل 411-2 محور موجهة الغدد التناسلية النخامية البشرية وبنية الخصية والنبيبات المنوية. E 2 ، 17β-estradiol DHT ، dihydrotestosterone FSH ، الهرمونات المنشطة للجريب GnRH ، إفراز الغدد التناسلية LH ، الهرمون اللوتيني.

خلية ليديج: تخليق الأندروجين

يرتبط LH بمستقبلات غشاءه السبعة المقترنة بالبروتين G لتنشيط مسار AMP الدوري. يؤدي تحفيز مستقبلات LH إلى تحفيز البروتين stAR (StAR) ، إلى جانب العديد من الإنزيمات الستيرويدية التي تشارك في تخليق الأندروجين. تسبب طفرات مستقبلات LH نقص تنسج خلايا Leydig أو عدم تكوينها ، مما يؤكد أهمية هذا المسار لتنمية خلايا Leydig ووظيفتها. عملية تحديد المعدل في تخليق التستوستيرون هي توصيل الكوليسترول بواسطة بروتين StAR إلى غشاء الميتوكوندريا الداخلي. مستقبل البنزوديازيبين المحيطي ، وهو بروتين مرتبط بالكوليسترول في الميتوكوندريا ، هو أيضًا منظم حاد لتكوين الستيرويد في خلايا Leydig. يتم تلخيص الخطوات الأنزيمية الخمس الرئيسية التي ينطوي عليها تخليق التستوستيرون في الشكل 411-3. بعد نقل الكوليسترول إلى الميتوكوندريا ، يعد تكوين البريغنينولون بواسطة CYP11A1 (إنزيم انقسام السلسلة الجانبية) خطوة إنزيمية مقيدة. يتم تحفيز تفاعلات 17α-hydroxylase و 17،20-lyase بواسطة إنزيم واحد ، CYP17 التعديل اللاحق للترجمة (الفسفرة) لهذا الإنزيم ووجود عوامل مساعدة إنزيمية معينة تمنح نشاط 17،20-لياز بشكل انتقائي في الخصية والمنطقة الشبكية من الغدة الكظرية. يمكن تحويل التستوستيرون إلى DHT الأكثر فاعلية بواسطة 5α-reductase ، أو يمكن تحويله إلى aromatized إلى estradiol بواسطة CYP19 (aromatase). تم وصف اثنين من الأشكال الإسوية من الستيرويد 5α-reductase ، SRD5A1 و SRD5A2 ، جميع الأنواع المعروفة التي تعاني من نقص اختزال 5α لديها طفرات في SRD5A2 ، الشكل السائد في البروستاتا والجلد.

الشكل 411-3 المسار الكيميائي الحيوي في تحويل كوليسترول ستيرول الكربون 27 إلى أندروجينات وإستروجين.

نقل التستوستيرون والتمثيل الغذائي عند الذكور ، يتم اشتقاق 95٪ من هرمون التستوستيرون المنتشر من إنتاج الخصية (3-10 مجم / يوم). الإفراز المباشر لهرمون التستوستيرون عن طريق الغدة الكظرية والتحويل المحيطي للأندروستينيون إلى هرمون التستوستيرون معًا يمثل 0.5 مجم / يوم آخر من هرمون التستوستيرون. يتم إفراز كمية صغيرة فقط من DHT (70 ميكروغرام / يوم) مباشرة عن طريق الخصية الأكثر انتشارًا DHT مشتقًا من التحويل المحيطي لهرمون التستوستيرون. معظم الإنتاج اليومي من استراديول (

45 ميكروغرام / د) عند الرجال مشتق من التحويل المحيطي بوساطة الأروماتيز لهرمون التستوستيرون والأندروستينيون.

يرتبط التستوستيرون المنتشر ببروتيني بلازما: الجلوبيولين المرتبط بالهرمون الجنسي (SHBG) والألبومين (الشكل 411-4). يربط SHBG هرمون التستوستيرون مع تقارب أكبر بكثير من الألبومين. فقط 0.5 - 3٪ من هرمون التستوستيرون غير منضم. وفقًا لفرضية "الهرمون الحر" ، يكون الجزء غير المرتبط فقط نشطًا بيولوجيًا ، ومع ذلك ، ينفصل الهرمون المرتبط بالألبومين بسهولة في الشعيرات الدموية وقد يكون متوفرًا بيولوجيًا. يمكن أيضًا استيعاب هرمون التستوستيرون المرتبط بـ SHBG من خلال حفر الالتقام عن طريق الارتباط ببروتين يسمى ميغالين. تنخفض تركيزات SHBG عن طريق الأندروجينات والسمنة ومرض السكري والأنسولين والمتلازمة الكلوية. على العكس من ذلك ، يرتبط تناول هرمون الاستروجين وفرط نشاط الغدة الدرقية والعديد من الأمراض الالتهابية المزمنة والالتهابات مثل فيروس نقص المناعة البشرية أو التهاب الكبد B و C والشيخوخة بتركيزات عالية من SHBG.

شكل 411-4 استقلاب الأندروجين وأفعاله. SHBG ، الجلوبيولين المرتبط بالهرمون الجنسي.

يتم استقلاب التستوستيرون في الغالب في الكبد ، على الرغم من حدوث بعض التدهور في الأنسجة المحيطية ، وخاصة البروستاتا والجلد. في الكبد ، يتم تحويل هرمون التستوستيرون من خلال سلسلة من الخطوات الأنزيمية التي تتضمن اختزال 5α- و 5β ، و 3α- و 3β-hydroxysteroid dehydrogenase ، و 17β-hydroxysteroid dehydrogenase إلى أندروستيرون ، إيتوكولانولون ، DHT ، و 3-α-androstanediol. تخضع هذه المركبات للجلوكورونيد أو الكبريت قبل أن تفرزها الكلى.

آلية عمل الأندروجين يمارس التستوستيرون بعض آثاره البيولوجية عن طريق الارتباط بمستقبلات الأندروجين ، إما مباشرة أو بعد تحويله إلى DHT بواسطة اختزال الستيرويد 5-α. لا تتطلب تأثيرات التستوستيرون على العضلات الهيكلية وتكوين الكريات الحمر والعظام عند الرجال تحويلها الإجباري إلى DHT. ومع ذلك ، فإن تحويل هرمون التستوستيرون إلى DHT ضروري لتذكير الجيب البولي التناسلي والحديبة التناسلية. يؤدي تحويل هرمون التستوستيرون إلى استراديول إلى تأثيرات إضافية لهرمون التستوستيرون على ارتشاف العظام وإغلاق المشاشية والرغبة الجنسية وبطانة الأوعية الدموية والدهون. يمكن أيضًا تحويل DHT في بعض الأنسجة عن طريق إنزيمات ديهيدروجينيز 3-keto reductase / 3β-hydroxysteroid dehydrogenase إلى 5α-androstane-3β ، 17β-diol ، وهو مركب ترابط عالي التقارب ومحفز لمستقبلات هرمون الاستروجين β.

يرتبط مستقبلات الاندروجين (AR) من الناحية الهيكلية بالمستقبلات النووية للإستروجين والقشرانيات السكرية والبروجسترون (الفصل 400 هـ). يتم ترميز AR بواسطة جين على الذراع الطويلة للكروموسوم × وله كتلة جزيئية تبلغ حوالي 110 كيلو دالتون. تعدل المنطقة متعددة الأشكال في الطرف الأميني للمستقبل ، والتي تحتوي على عدد متغير من تكرارات الجلوتامين ، نشاط النسخ للمستقبل. يتم توزيع بروتين AR في كل من السيتوبلازم والنواة. يؤدي الارتباط الترابطي بالـ AR إلى إحداث تغييرات توافقية تسمح بتوظيف وتجميع العوامل المساعدة الخاصة بالأنسجة وتؤدي إلى انتقالها إلى النواة ، حيث ترتبط بالحمض النووي أو عوامل النسخ الأخرى المرتبطة بالفعل بالحمض النووي. وبالتالي ، فإن AR هو عامل نسخ منظم بواسطة الترابط ينظم التعبير عن الجينات المعتمدة على الأندروجين بطريقة خاصة بالأنسجة. يمكن التوسط في بعض تأثيرات الأندروجين عن طريق مسارات تحويل إشارة AR غير الذكرية. يرتبط التستوستيرون بـ AR بنصف تقارب DHT. يحتوي مجمع DHT-AR أيضًا على ثبات حراري أكبر ومعدل تفكك أبطأ من مركب التستوستيرون-AR. ومع ذلك ، فإن الأساس الجزيئي لهرمون التستوستيرون الانتقائي مقابل إجراءات DHT لا يزال غير مفسر بشكل كامل.

الأنابيب الوخيمة: التولد المنوي

الأنابيب المنوية عبارة عن حلقات ملتوية ومغلقة مع إفراغ طرفيها في الخصية الشبكية ، وهي شبكة من القنوات الصادرة الأكبر تدريجيًا والتي تشكل في النهاية البربخ (الشكل 411-2). يبلغ طول الأنابيب المنوية حوالي 600 متر وتشكل حوالي ثلثي حجم الخصية. تتشكل جدران الأنابيب من خلايا سيرتولي المستقطبة التي تضاف إلى الخلايا العضلية المحيطة بالنبيبات. تخلق التقاطعات الضيقة بين خلايا سيرتولي حاجزًا دمويًا في الخصية. تشكل الخلايا الجرثومية غالبية الظهارة المنوية (

60٪) ومدمجة بشكل وثيق داخل الامتدادات السيتوبلازمية لخلايا سيرتولي ، التي تعمل كـ "خلايا ممرضة". تتطور الخلايا الجرثومية من خلال مراحل مميزة من الانقسامات الانقسامية والانقسام الانتصافي. مجموعة من الحيوانات المنوية من النوع A تعمل كخلايا جذعية قادرة على التجديد الذاتي. يتم اشتقاق الخلايا المنوية الأولية من الحيوانات المنوية من النوع B وتخضع للانقسام الاختزالي قبل أن تتطور إلى الحيوانات المنوية التي تخضع لتكوين الحيوانات المنوية (عملية تمايز تتضمن تكثيف الكروماتين ، واكتساب الجسيم ، واستطالة السيتوبلازم ، وتشكيل الذيل) ويتم إطلاقها من خلايا سيرتولي كحيوانات منوية ناضجة . تتطلب عملية التمايز الكاملة للحيوانات المنوية الناضجة 74 يومًا. ينقل الإجراء من النوع التمعجي بواسطة الخلايا العضلية المحيطة بالنبيبات الحيوانات المنوية إلى القنوات الصادرة. تقضي الحيوانات المنوية 21 يومًا إضافيًا في البربخ ، حيث تخضع لمزيد من النضج والسعة. تنتج الخصية الطبيعية البالغة 100 مليون حيوان منوي يوميًا.

تؤكد الطفرات التي تحدث بشكل طبيعي في جين FSHβ وفي مستقبلات FSH دورًا مهمًا ، ولكن ليس أساسيًا ، لهذا المسار في تكوين الحيوانات المنوية. الإناث المصابات بهذه الطفرات يعانون من قصور الغدد التناسلية والعقم لأن بصيلات المبيض لا تنضج لدى الذكور درجات متفاوتة من انخفاض تكوين الحيوانات المنوية ، ويفترض أن ذلك بسبب ضعف وظيفة خلية سيرتولي. نظرًا لأن خلايا سيرتولي تنتج الإنزيم B ، وهو مثبط لـ FSH ، فإن تلف النبيبات المنوية (على سبيل المثال ، عن طريق الإشعاع) يسبب زيادة انتقائية في FSH. يصل التستوستيرون إلى تركيزات عالية جدًا محليًا في الخصية وهو ضروري لتكوين الحيوانات المنوية. تعتبر الإجراءات التعاونية بين FSH وهرمون التستوستيرون مهمة في تطور الانقسام الاختزالي والحيوانات المنوية. ينظم FSH والتستوستيرون بقاء الخلايا الجرثومية عبر آليات موت الخلايا المبرمج الداخلية والخارجية. قد يلعب FSH أيضًا دورًا مهمًا في دعم الحيوانات المنوية. هيليكاز الحمض النووي الريبي الخاضع للتنظيم بواسطة الغدد التناسلية (GRTH / DDX25) ، وهي عبارة عن هيليكاز موجهة للغدد التناسلية / RNA تنظمها الأندروجين ، موجودة في الخلايا الجرثومية وخلايا Leydig وقد تكون عاملاً مهمًا في تنظيم نظير نمو الخلايا الجرثومية. العديد من السيتوكينات وعوامل النمو تشارك أيضًا في تنظيم تكوين الحيوانات المنوية بواسطة آليات paracrine و autocrine. يُظهر عدد من نماذج الماوس بالضربة القاضية ضعفًا في نمو الخلايا الجرثومية أو تكوين الحيوانات المنوية ، مما ينذر بالطفرات المحتملة المرتبطة بالعقم عند الذكور. يحتوي الكروموسوم Y البشري على منطقة صغيرة كاذبة يمكن أن تتحد مع مناطق متماثلة من الكروموسوم ×. لا يتحد معظم كروموسوم Y مع الكروموسوم × ويشار إليه بالمنطقة الخاصة بالذكور في Y (MSY). يحتوي MSY على 156 وحدة نسخ تشفر لـ 26 بروتينًا ، بما في ذلك تسع عائلات من جينات متعددة النسخ الخاصة بـ Y والعديد من هذه الجينات الخاصة بـ Y هي أيضًا خاصة بالخصية وضرورية لتكوين الحيوانات المنوية. ترتبط عمليات الحذف الدقيقة للعديد من جينات عامل فقد النطاف على الكروموسوم Y (على سبيل المثال ، نموذج ربط الحمض النووي الريبي ، RBM المحذوف في فقد النطاف ، DAZ) بقلة النطاف أو فقد النطاف.

توسعت خيارات العلاج لعقم الذكور بشكل كبير في السنوات الأخيرة. قصور الغدد التناسلية الثانوي قابل للغاية للعلاج باستخدام GnRH النابض أو موجهة الغدد التناسلية (انظر أدناه). ساعدت التقنيات الإنجابية مثل الإخصاب في المختبر (IVF) وحقن الحيوانات المنوية داخل الهيولى (ICSI) في توفير فرص جديدة للمرضى الذين يعانون من فشل الخصية الأولي واضطرابات نقل الحيوانات المنوية. يعتمد اختيار خيارات العلاج الأولية على تركيز الحيوانات المنوية وحركتها. يجب محاولة التدبير التوقعي في البداية عند الرجال المصابين بعقم ذكري خفيف (عدد الحيوانات المنوية 15-20 × 10 6 / مل والحركة الطبيعية). يجب أن يبدأ عقم عامل الذكور المعتدل (10-15 × 10 6 / مل و 20-40٪ حركية) بالتلقيح داخل الرحم وحده أو بالاشتراك مع علاج الشريك الأنثوي بالكلوميفين أو الجونادوتروبين ، ولكنه قد يتطلب التلقيح الاصطناعي مع الحقن المجهري أو بدونه. بالنسبة للرجال الذين يعانون من عيب شديد (عدد الحيوانات المنوية 10 × 10 6 / مل ، 10٪ حركية) ، يجب استخدام أطفال الأنابيب بالحقن المجهري أو الحيوانات المنوية المانحة.

التقييم السريري والمختبري للوظيفة الإنجابية للذكور

الفحص التاريخي والبدني

يجب أن يركز التاريخ على مراحل النمو مثل البلوغ وطفرات النمو ، بالإضافة إلى الأحداث التي تعتمد على الأندروجين مثل الانتصاب في الصباح الباكر ، وتكرار وشدة الأفكار الجنسية ، وتكرار ممارسة العادة السرية أو الجماع. على الرغم من انخفاض الرغبة الجنسية والتكرار العام للأفعال الجنسية لدى الرجال الذين يعانون من نقص الأندروجين ، فقد يحقق الرجال الشباب الذين يعانون من قصور الغدد التناسلية الانتصاب استجابةً للمثيرات البصرية المثيرة. غالبًا ما يُبلغ الرجال المصابون بنقص الأندروجين المكتسب عن انخفاض في الطاقة وزيادة التهيج.

يجب أن يركز الفحص البدني على الخصائص الجنسية الثانوية مثل نمو الشعر والتثدي وحجم الخصية والبروستاتا ونسب الطول والجسم. تُعرَّف نسب Eunuchoid على أنها امتداد للذراع أكبر بمقدار 2 سم من الارتفاع وتشير إلى أن نقص الأندروجين حدث قبل اندماج المشاشية. يعتمد نمو الشعر في الوجه والإبط والصدر والعانة على الأندروجين ، ومع ذلك ، قد لا تكون التغييرات ملحوظة ما لم يكن نقص الأندروجين حادًا وطويل الأمد. يؤثر العرق أيضًا على كثافة نمو الشعر (Chap.68). من الأفضل تقييم حجم الخصية باستخدام مقياس الأوركيد برادر. يتراوح طول الخصيتين من 3.5 إلى 5.5 سم ، وهو ما يتوافق مع حجم 12-25 مل. العمر المتقدم لا يؤثر على حجم الخصية ، على الرغم من أن الاتساق يصبح أقل صلابة. عادةً ما يكون لدى الرجال الآسيويين خصيتان أصغر من خصيتي الأوروبيين الغربيين ، بغض النظر عن الاختلافات في حجم الجسم. بسبب دوره المحتمل في العقم ، يجب البحث عن وجود دوالي الخصية عن طريق الجس أثناء وقوف المريض فهو أكثر شيوعًا في الجانب الأيسر. المرضى الذين يعانون من متلازمة كلاينفيلتر لديهم انخفاض ملحوظ في أحجام الخصية (1-2 مل). في قصور الغدد التناسلية الخلقية ، توفر أحجام الخصية مؤشرًا جيدًا لدرجة نقص الغدد التناسلية واحتمال الاستجابة للعلاج.

قياسات GONADOTROPIN و INHIBIN

يتم قياس LH و FSH باستخدام مقايسات مناعية أو فلورية مناعية أو كيميائية ، والتي لها تفاعل عرضي منخفض للغاية مع هرمونات بروتين سكري الغدة النخامية الأخرى وموجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية (hCG) ولديها حساسية كافية لقياس المستويات المنخفضة الموجودة في المرضى الذين يعانون من نقص الغدد التناسلية قصور الغدد التناسلية. في الرجال الذين يعانون من انخفاض مستوى هرمون التستوستيرون ، يمكن لمستوى الهرمون اللوتيني التمييز بين قصور الغدد التناسلية الأولي (مرتفع الهرمون اللوتيني) مقابل قصور الغدد التناسلية الثانوي (منخفض أو طبيعي بشكل غير لائق). يشير مستوى LH المرتفع إلى عيب أولي في مستوى الخصية ، في حين يشير مستوى LH المنخفض أو الطبيعي بشكل غير لائق إلى وجود خلل في مستوى الغدة النخامية. تحدث نبضات الهرمون اللوتيني كل ساعة إلى ثلاث ساعات عند الرجال العاديين. وبالتالي ، تتقلب مستويات الجونادوتروبين ، ويجب تجميع العينات أو تكرارها عندما تكون النتائج ملتبسة. FSH أقل تذبذبًا من LH لأنه يتمتع بعمر نصفي أطول. تشير الزيادة الانتقائية في FSH إلى تلف الأنابيب المنوية. يتم تقليل Inhibin B ، وهو منتج من خلايا Sertoli يثبط FSH ، مع تلف النبيبات المنوية. Inhibin B عبارة عن ثنائي مائل به وحدات فرعية α-β B ويتم قياسه بواسطة مقايسات مناعية ثنائية الموقع.

اختبار تحفيز GnRH يتم إجراء اختبار GnRH عن طريق قياس تركيزات LH و FSH عند خط الأساس وعند 30 و 60 دقيقة بعد إعطاء 100 ميكروغرام من GnRH في الوريد. الحد الأدنى من الاستجابة المقبولة هو زيادة LH المزدوجة وزيادة FSH بنسبة 50٪. في فترة ما قبل البلوغ أو مع نقص حاد في GnRH ، قد لا تستجيب موجهة الغدد التناسلية إلى جرعة واحدة من GnRH لأنه لم يتم تحضيرها بواسطة GnRH الذاتية في هؤلاء المرضى ، يمكن استعادة استجابة GnRH عن طريق إعطاء GnRH المزمن والنابض. مع توفر فحوصات LH الحساسة والمحددة ، نادرًا ما يستخدم اختبار تحفيز GnRH إلا لتقييم وظيفة الغدد التناسلية في المرضى الذين خضعوا لجراحة الغدة النخامية أو لديهم آفة تشغل حيزًا في منطقة الوطاء - الغدة النخامية.

فحوصات التستوستيرون

إجمالي التستوستيرون يشمل التستوستيرون الكلي كلاً من هرمون التستوستيرون غير المرتبط بالبروتين ويتم قياسه عن طريق المقايسات المناعية الإشعاعية أو المقايسات المناعية أو مقياس الطيف الكتلي الترادفي السائل (LC-MS / MS). يتضمن LC-MS / MS استخلاص المصل بواسطة المذيبات العضوية ، وفصل هرمون التستوستيرون عن المنشطات الأخرى بواسطة كروماتوجرافيا سائلة عالية الأداء وقياس طيف الكتلة ، وتقدير شظايا التستوستيرون الفريدة عن طريق قياس الطيف الكتلي. يوفر LC-MS / MS قياسات دقيقة وحساسة لمستويات هرمون التستوستيرون حتى في النطاق المنخفض ويظهر كطريقة مفضلة لقياس التستوستيرون. يمكن للمختبرات التي تم اعتمادها من قبل برنامج توحيد هرمونات التستوستيرون (HoST) التابع لمراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (CDC) أن تضمن دقة قياسات التستوستيرون ومعايرتها وفقًا للمعايير الدولية. توفر عينة صباحية صائمة واحدة تقريبًا جيدًا لمتوسط ​​تركيز هرمون التستوستيرون مع إدراك أن مستويات هرمون التستوستيرون تتقلب استجابةً للهرمون الملوتن النبضي. ينخفض ​​هرمون التستوستيرون بشكل عام في وقت متأخر من بعد الظهر وينخفض ​​بسبب المرض الحاد. يتراوح تركيز هرمون التستوستيرون لدى الشباب الأصحاء من 300 إلى 1000 نانوغرام / ديسيلتر في معظم المختبرات ، والجهود جارية لإنشاء نطاقات مرجعية منسقة قائمة على السكان يمكن تطبيقها على جميع المختبرات المعتمدة من مراكز مكافحة الأمراض والوقاية منها. يمكن أن تؤثر التغييرات في مستويات SHBG بسبب الشيخوخة أو السمنة أو داء السكري أو فرط نشاط الغدة الدرقية أو بعض أنواع الأدوية أو الأمراض المزمنة أو على أساس خلقي على مستويات هرمون التستوستيرون الإجمالية. تساهم العوامل القابلة للتوريث بشكل كبير في التباين على مستوى السكان في مستويات هرمون التستوستيرون ، وقد كشفت دراسات الارتباط على مستوى الجينوم عن تعدد الأشكال في جين SHBG كمساهمين مهمين في التباين في مستويات هرمون التستوستيرون.

قياس مستويات التستوستيرون غير المقيدة يرتبط معظم هرمون التستوستيرون المنتشر بـ SHBG والألبومين فقط 0.5-3٪ من التستوستيرون المنتشر غير منضم أو "مجاني". يمكن قياس تركيز هرمون التستوستيرون غير المرتبط بغسيل الكلى المتوازن أو حسابه من إجمالي تركيزات هرمون التستوستيرون و SHBG والألبومين. أظهرت الأبحاث الحديثة أن ارتباط التستوستيرون بـ SHBG هو عملية متعددة الخطوات تتضمن تجانسًا معقدًا داخل ثنائي SHBG ، وهو نموذج خيفي جديد لربط التستوستيرون مع ثنائي SHBG يوفر تقديرات جيدة لتركيزات التستوستيرون الحرة. ثبت أن القانون السابق لمعادلات الحركة الجماعية المستند إلى النماذج الخطية لربط التستوستيرون بـ SHBG خاطئ. تعتبر طرق التتبع التناظرية غير مكلفة نسبيًا وملائمة ، لكنها غير دقيقة. يشير هرمون التستوستيرون المتوفر بيولوجيًا إلى هرمون التستوستيرون غير المنضم بالإضافة إلى هرمون التستوستيرون المرتبط بشكل فضفاض بالألبومين ويمكن تحديده بواسطة طريقة ترسيب كبريتات الأمونيوم.

اختبار تحفيز قوات حرس السواحل الهايتية يتم إجراء اختبار تحفيز قوات حرس السواحل الهايتية عن طريق إعطاء حقنة واحدة من 1500-4000 وحدة دولية من قوات حرس السواحل الهايتية في العضل وقياس مستويات هرمون التستوستيرون عند خط الأساس و 24 و 48 و 72 و 120 ساعة بعد حقن قوات حرس السواحل الهايتية. يتضمن النظام البديل ثلاث حقن من 1500 وحدة من قوات حرس السواحل الهايتية في أيام متتالية وقياس مستويات هرمون التستوستيرون بعد 24 ساعة من آخر جرعة. الاستجابة المقبولة لـ hCG هي مضاعفة تركيز هرمون التستوستيرون لدى الرجال البالغين. في الأولاد قبل سن البلوغ ، تشير الزيادة في هرمون التستوستيرون إلى 150 نانوغرام / ديسيلتر إلى وجود أنسجة الخصية. قد لا تشير أي استجابة إلى عدم وجود أنسجة الخصية أو ضعف ملحوظ في وظيفة خلية Leydig. يستخدم قياس MIS ، أحد منتجات خلايا Sertoli ، أيضًا للكشف عن وجود الخصيتين عند الأولاد قبل سن البلوغ المصابين بالخصية المشفرة.

تحليل سيمين

يعتبر تحليل السائل المنوي أهم خطوة في تقييم العقم عند الذكور. يتم جمع العينات عن طريق الاستمناء بعد فترة من الامتناع عن ممارسة الجنس لمدة 2-3 أيام. تختلف أحجام السائل المنوي وتركيزات الحيوانات المنوية بشكل كبير بين الرجال الذين يتمتعون بالخصوبة ، وقد تكون هناك حاجة إلى عدة عينات قبل الاستنتاج بأن النتائج غير طبيعية. يجب إجراء التحليل في غضون ساعة من التجميع. باستخدام عينات السائل المنوي من أكثر من 4500 رجل في 14 دولة ، كان لدى شركائهم فترة حمل تقل عن 12 شهرًا ، أوجدت منظمة الصحة العالمية الحدود المرجعية التالية من جانب واحد لمعايير السائل المنوي: حجم السائل المنوي ، 1.5 إجمالي عدد الحيوانات المنوية مل ، 39 مليون لكل قذف من الحيوانات المنوية ، 15 مليون / مل حيوية ، 58٪ حركة تقدمية حية ، 32٪ إجمالي (تقدمي + غير تقدمي) حركية ، 40٪ أشكال طبيعية شكليًا ، 4.0٪. بعض الرجال الذين يعانون من انخفاض عدد الحيوانات المنوية يكونون مع ذلك قادرين على الإنجاب. يمكن إجراء مجموعة متنوعة من الاختبارات لوظيفة الحيوانات المنوية في المعامل المتخصصة ، ولكنها تضيف القليل نسبيًا إلى خيارات العلاج.

بيولوجيا الخصية

تعتبر خزعة الخصية مفيدة في بعض المرضى الذين يعانون من قلة النطاف أو فقد النطاف كعامل مساعد في التشخيص والإشارة إلى جدوى العلاج. باستخدام التخدير الموضعي ، يتم إجراء خزعة بالإبرة الدقيقة لسحب الأنسجة من أجل الأنسجة. بدلاً من ذلك ، يمكن إجراء الخزعات المفتوحة تحت التخدير الموضعي أو العام عند الحاجة إلى مزيد من الأنسجة. تشير الخزعة الطبيعية في رجل فقد النطاف بمستوى FSH الطبيعي إلى انسداد الأسهر ، والذي يمكن تصحيحه جراحيًا. تُستخدم الخزعات أيضًا لحصاد الحيوانات المنوية من أجل الحقن المجهري وتصنيف الاضطرابات مثل فرط النطاف (جميع المراحل موجودة ولكن بأعداد منخفضة) ، وتوقف الخلايا الجرثومية (عادةً في مرحلة الخلايا المنوية الأولية) ، ومتلازمة خلية سيرتولي فقط (الخلايا الجرثومية الغائبة) أو التحلل (تصلب مع غياب العناصر الخلوية).

اضطرابات التمايز الجنسي

اضطرابات العانة

يختلف بداية البلوغ ووتيرته بشكل كبير في عموم السكان ويتأثران بالعوامل الوراثية والبيئية. على الرغم من أن بعض التباين في توقيت البلوغ يفسر من خلال عوامل وراثية ، فإن الجينات المعنية تظل غير معروفة.

البلوغ المبكر

يعتبر البلوغ عند الأولاد قبل سن 9 سنوات مبكرًا. تشير السرعة المتساوية بين الجنسين إلى التطور الجنسي المبكر المتوافق مع الجنس الظاهري ويتضمن ميزات مثل نمو شعر الوجه ونمو القضيب. تنقسم سرعة التماثل الجنسي إلى أسباب تعتمد على الجونادوتروبين ومستقلة عن الجونادوتروبين لزيادة الأندروجين (الجدول 411-1). تشير السرعة الجنسية المتغايرة إلى التطور المبكر لخصائص الإستروجين عند الأولاد ، مثل نمو الثدي.

أسباب تأخر الولادة في الأولاد

2. ورم دموي تحت المهاد أو آفات أخرى

3. ورم الجهاز العصبي المركزي أو الحالة الالتهابية

1. تضخم الغدة الكظرية الخلقي

3. متلازمة ماكيون أولبرايت

4. تفعيل طفرة مستقبلات LH

أ. التأخر الدستوري في النمو والبلوغ

ج- أورام الجهاز العصبي المركزي وعلاجها (العلاج الإشعاعي والجراحة)

د- أسباب الغدة النخامية - الغدة النخامية لفشل البلوغ (انخفاض الجونادوتروبين)

1. الاضطرابات الخلقية (انظر الجدول 411-2)

هاء- أسباب الغدد التناسلية لفشل البلوغ (الجونادوتروبين المرتفع)

2. الخصيتين المعلقة الثنائية

4. العلاج الكيميائي أو العلاج الإشعاعي

الاختصارات: الجهاز العصبي المركزي ، GnRH للجهاز العصبي المركزي ، الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية hCG ، هرمون الغدد التناسلية المزمن LH ، الهرمون اللوتيني.

البلوغ المبكر المعتمد على موجهة الغدد التناسلية (Gonadotropin): البلوغ المبكر هذا الاضطراب ، الذي يُسمى البلوغ المبكر المركزي (CPP) ، أقل شيوعًا في الأولاد منه لدى الفتيات. يحدث هذا بسبب التنشيط المبكر لمولد النبض GnRH ، أحيانًا بسبب آفات الجهاز العصبي المركزي (CNS) مثل الورم الوعائي تحت المهاد ، ولكنه غالبًا ما يكون مجهول السبب. يتميز CPP بمستويات gonadotropin التي ترتفع بشكل غير مناسب مع تقدم العمر. نظرًا لحدوث فتيلة في الغدة النخامية ، فإن GnRH يثير استجابات LH و FSH النموذجية لتلك التي تظهر في سن البلوغ أو عند البالغين. يجب إجراء التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) لاستبعاد كتلة أو عيب هيكلي أو عدوى أو عملية التهابية. ارتبطت الطفرات في MKRN3 ، وهو جين مطبوع يشفر بروتين ماكورين بإصبع البنصر 3 ، والذي يتم التعبير عنه فقط من الأليل الموروث الأبوي ، بـ CPP.

البلوغ المبكر المستقل لموجهة الغدد التناسلية في البلوغ المبكر المستقل لموجهة الغدد التناسلية ، تزداد الأندروجينات من الخصية أو الغدة الكظرية ، لكن الجونادوتروبين تكون منخفضة. تشمل هذه المجموعة من الاضطرابات الأورام التي تفرز الهرمونات الموجهة للغدد التناسلية المشيمية - فرط تنسج الغدة الكظرية الخلقي - الستيرويد الجنسي - إنتاج أورام الخصية ، والغدة الكظرية ، والمبيض ، العرضي أو المتعمد ، لقصور الغدة الدرقية ، وتفعيل الطفرات في مستقبلات الهرمون اللوتيني أو الوحدة الفرعية G s α.

يُعرف أيضًا باسم تسمم الخصية ، البلوغ المبكر المحدود من الذكور العائلي هو اضطراب جسمي سائد ناتج عن تنشيط الطفرات في مستقبل LH ، مما يؤدي إلى التحفيز التأسيسي لمسار AMP الدوري وإنتاج هرمون التستوستيرون. تشمل السمات السريرية عملية الأندروجين المبكرة عند الأولاد ، وتسريع النمو في مرحلة الطفولة المبكرة ، والعمر العظمي المتقدم الذي يليه اندماج المشاشية المبكر. يرتفع هرمون التستوستيرون ، ويتم قمع هرمون LH. تشمل خيارات العلاج مثبطات تخليق التستوستيرون (مثل الكيتوكونازول) ومضادات AR (مثل فلوتاميد وبيكالوتاميد) ومثبطات الأروماتاز ​​(مثل أناسترازول).

تناذر MCCUNE-ALBRIGHT هو اضطراب متقطع ناتج عن طفرات تنشيطية جسدية (ما بعد الزيجوت) في الوحدة الفرعية G s α التي تربط مستقبلات البروتين G بمسارات تأشير داخل الخلايا (الفصل 426e). تضعف الطفرات نشاط غوانوزين ثلاثي فوسفاتيز لبروتين G s α ، مما يؤدي إلى التنشيط التأسيسي لإنزيم adenylyl cyclase. مثل تنشيط طفرات مستقبلات LH ، فإن هذا يحفز إنتاج هرمون التستوستيرون ويسبب البلوغ المبكر المستقل لموجهة الغدد التناسلية. بالإضافة إلى السرعة الجنسية ، قد يتمتع الأفراد المصابون بالاستقلالية في الغدة الكظرية والغدة النخامية والغدة الدرقية. بقع Café au lait هي آفات جلدية مميزة تعكس ظهور الطفرات الجسدية في الخلايا الصباغية أثناء التطور الجنيني. ينتج خلل التنسج الليفي متعدد التكوينات عن تنشيط مسار مستقبل هرمون الغدة الجار درقية في العظام. العلاج مشابه للعلاج في المرضى الذين يعانون من تنشيط طفرات مستقبلات الهرمون اللوتيني. تم استخدام البايفوسفونيت لعلاج آفات العظام.

تضخم الغدة الكظرية الخلقي للأولاد الذين يعانون من تضخم الغدة الكظرية الخلقي (CAH) الذين لا يتم التحكم بهم جيدًا عن طريق تثبيط الجلوكورتيكويد للهرمون الموجه لقشر الكظر (ACTH) يمكن أن يصابوا بالتهاب سابق لأوانه بسبب إنتاج الأندروجين المفرط من الغدة الكظرية (الفصلان 406 و 410). LH منخفض والخصيتان صغيرتان. قد تتطور استراحات الغدة الكظرية داخل الخصية للمرضى الذين يعانون من تضخم الغدة الكظرية الخلقي (CAH) بسبب التحفيز المزمن لـ ACTH. قد يصاب بعض الأطفال الذين يعانون من تضخم الغدة الكظرية الخلقي CAH بالبلوغ المبكر المعتمد على الجونادوتروبين مع النضج المبكر لمحور الغدة النخامية - الغدة النخامية - الغدد التناسلية ، وارتفاع الجونادوتروبين ، ونمو الخصية.

يمكن أن ينتج تضخم الثدي لدى الأولاد قبل سن البلوغ عن زيادة الأروماتاز ​​العائلية ، والأورام المنتجة للإستروجين في الغدة الكظرية ، أو أورام خلايا سيرتولي في الخصية ، أو تدخين الماريجوانا ، أو هرمون الاستروجين أو الأندروجينات الخارجية. في بعض الأحيان ، يمكن أن تترافق أورام الخلايا الجرثومية التي تفرز هرمون الحمل مع تضخم الثدي بسبب التحفيز المفرط لإنتاج هرمون الاستروجين (انظر "التثدي" أدناه).

نهج للمريض:
البلوغ المبكر

بعد التحقق من التطور المبكر ، يجب قياس مستويات LH و FSH في المصل لتحديد ما إذا كانت موجهة الغدد التناسلية تزداد فيما يتعلق بالعمر الزمني (المعتمد على الجونادوتروبين) أو ما إذا كان إفراز الستيرويد الجنسي يحدث بشكل مستقل عن LH و FSH (مستقل عن الجونادوتروبين). في الأطفال الذين يعانون من البلوغ المبكر المعتمد على الغدد التناسلية ، يجب استبعاد آفات الجهاز العصبي المركزي من خلال التاريخ والفحص العصبي وفحص الرأس بالرنين المغناطيسي. إذا لم يتم العثور على أسباب عضوية ، يُترك المرء مع تشخيص السرعة المركزية المجهولة السبب. المرضى الذين يعانون من ارتفاع هرمون التستوستيرون ولكن تركيزات LH المكبوتة لديهم سرعة جنسية مستقلة عن الجونادوتروبين في هؤلاء المرضى ، يجب قياس كبريتات DHEA (DHEAS) و 17α-hydroxyprogesterone. تشير المستويات العالية من هرمون التستوستيرون و 17α-hydroxyprogesterone إلى إمكانية حدوث CAH بسبب نقص 21α-hydroxylase أو 11β-hydroxylase. في حالة ارتفاع هرمون التستوستيرون و DHEAS ، يجب استبعاد أورام الغدة الكظرية من خلال إجراء فحص التصوير المقطعي المحوسب (CT) للغدد الكظرية. يجب أن يخضع المرضى الذين يعانون من ارتفاع هرمون التستوستيرون ولكن بدون زيادة 17α-hydroxyprogesterone أو DHEAS لتقييم دقيق للخصية عن طريق الجس والموجات فوق الصوتية لاستبعاد ورم خلايا Leydig. ينبغي النظر في تنشيط طفرات مستقبلات LH عند الأطفال الذين يعانون من البلوغ المبكر المستقل لموجهة الغدد التناسلية والذين تم استبعاد تضخم الغدة الكظرية الخلقي CAH وتعاطي الأندروجين وأورام الغدة الكظرية والخصية.

في المرضى الذين لديهم سبب معروف (على سبيل المثال ، آفة في الجهاز العصبي المركزي أو ورم في الخصية) ، يجب توجيه العلاج نحو الاضطراب الأساسي. في المرضى الذين يعانون من CPP مجهول السبب ، يمكن استخدام نظائر GnRH طويلة المفعول لقمع gonadotropins وتقليل هرمون التستوستيرون ، ووقف تطور البلوغ المبكر ، وتأخير نضج العظام المتسارع ، ومنع الإغلاق المبكر للمشاش ، وتعزيز اكتساب الارتفاع النهائي ، وتخفيف العواقب النفسية والاجتماعية لتطور البلوغ المبكر دون التسبب في هشاشة العظام. يكون العلاج أكثر فاعلية لزيادة الطول النهائي للبالغين إذا بدأ قبل سن السادسة. الاستشارة هي جانب مهم من استراتيجية العلاج الشاملة.

في الأطفال الذين يعانون من البلوغ المبكر المستقل لموجهة الغدد التناسلية ، تم استخدام مثبطات تكوين الستيرويد ، مثل الكيتوكونازول ، ومضادات AR بشكل تجريبي. تم الإبلاغ عن العلاج طويل الأمد باستخدام سبيرونولاكتون (أحد مضادات الأندروجين الضعيفة) والكيتوكونازول لتطبيع معدل النمو ونضج العظام ولتحسين الارتفاع المتوقع في التجارب الصغيرة غير العشوائية في الأولاد الذين يعانون من سن البلوغ المبكر المحدود من الذكور. تم استخدام مثبطات الأروماتاز ​​، مثل التستولاكتون والليتروزول ، كعامل مساعد في العلاج التناظري لمضادات الأندروجين و GnRH للأطفال الذين يعانون من سن البلوغ المبكر العائلي المحدود للذكور ، و CAH ، ومتلازمة ماكيون-أولبرايت.

تأخر عشاء

يتأخر البلوغ عند الأولاد إذا لم يتبعه سن 14 ، وهو عمر يتراوح بين 2 و 2.5 انحراف معياري فوق متوسط ​​الأطفال الأصحاء. يعتبر تأخر البلوغ أكثر شيوعًا عند الأولاد منه عند الفتيات. هناك أربع فئات رئيسية من تأخر البلوغ: (1) التأخير الدستوري للنمو والبلوغ (

60٪ من الحالات) (2) قصور الغدد التناسلية الناجم عن أمراض جهازية أو سوء تغذية (

20٪ من الحالات) (3) قصور الغدد التناسلية الناجم عن عيوب وراثية أو مكتسبة في منطقة الوطاء - الغدة النخامية (

10٪ من الحالات) و (4) قصور الغدد التناسلية مفرط الغدد التناسلية الثانوي لفشل الغدد التناسلية الأولي (

15٪ من الحالات) (جدول 411-1). يعتبر قصور الغدد التناسلية الوظيفي قصور الغدد التناسلية أكثر شيوعًا عند الفتيات منه عند الأولاد. تم تحديد الأسباب الدائمة لنقص الغدد التناسلية أو قصور الغدد التناسلية المفرط في GT25 ٪ من الأولاد الذين يعانون من تأخر سن البلوغ.

نهج للمريض:
تأخر البلوغ

يجب التحقق من أي تاريخ من الأمراض الجهازية واضطرابات الأكل والتمارين المفرطة والمشاكل الاجتماعية والنفسية والأنماط غير الطبيعية للنمو الخطي أثناء الطفولة. قد يصاحب الأولاد الذين يعانون من تأخر في البلوغ عدم نضج عاطفي وجسدي مقارنة بأقرانهم ، مما قد يكون مصدر قلق. يجب أن يركز الفحص البدني على الحقول المرئية بطول الذراع والوزن والخصائص الجنسية الثانوية ، بما في ذلك نمو الشعر وحجم الخصية وحجم القضيب واحمرار كيس الصفن وترققه. يشير حجم الخصية & gt2.5 سم بشكل عام إلى أن الطفل قد دخل في سن البلوغ.

يتمثل التحدي التشخيصي الرئيسي في التمييز بين أولئك الذين يعانون من تأخر بنيوي ، والذين سيتقدمون خلال سن البلوغ في سن لاحقة ، وبين أولئك الذين يعانون من عملية مرضية أساسية. يجب الاشتباه في التأخير الدستوري عندما يكون هناك تاريخ عائلي وعندما يكون هناك تأخير في عمر العظام وقصر القامة. مطلوب تحضير الغدة النخامية بواسطة GnRH النابض قبل تصنيع LH و FSH وإفرازهما بشكل طبيعي. وبالتالي ، يمكن رؤية الاستجابات الضعيفة لـ GnRH الخارجية في المرضى الذين يعانون من تأخر بنيوي ، أو نقص GnRH ، أو اضطرابات الغدة النخامية (انظر "اختبار تحفيز GnRH" أعلاه). من ناحية أخرى ، فإن مستويات الجونادوتروبين القاعدية المنخفضة أو الاستجابة الطبيعية لـ GnRH الخارجية تتوافق مع المرحلة المبكرة من البلوغ ، والتي غالبًا ما تنذر بإفراز GnRH الليلي.وبالتالي ، فإن التأخير الدستوري هو تشخيص للإقصاء يتطلب تقييمًا مستمرًا حتى بداية البلوغ وطفرة النمو.

إذا اعتبر العلاج مناسبًا ، فيمكن أن يبدأ بـ 25-50 مجم من إينونثات التستوستيرون أو التستوستيرون سيبيونات كل أسبوعين ، أو باستخدام لصقة تستوستيرون 2.5 مجم أو 25 مجم من هلام التستوستيرون. نظرًا لأن أروماتة التستوستيرون إلى الإستروجين إلزامية للتوسط في تأثيرات الأندروجين على اندماج المشاشية ، فإن العلاج المتزامن مع مثبطات الأروماتاز ​​قد يسمح بتحقيق ارتفاع نهائي أكبر للبالغين. يجب إيقاف علاج التستوستيرون بعد 6 أشهر لتحديد ما إذا كان قد حدث إفراز داخلي لـ LH و FSH. يجب مراعاة الأسباب الأخرى لتأخر البلوغ عندما تكون هناك سمات سريرية مرتبطة أو عندما لا يدخل الأولاد سن البلوغ تلقائيًا بعد عام من الملاحظة أو العلاج.

الاطمئنان بدون علاج هرموني مناسب للعديد من الأفراد الذين يعانون من تأخير دستوري في سن البلوغ. ومع ذلك ، ينبغي موازنة تأثير تأخر النمو والتقدم البلوغ على العلاقات الاجتماعية للطفل والأداء المدرسي. كما أن الأولاد الذين يعانون من تأخر في سن البلوغ هم أقل عرضة لتحقيق كامل إمكاناتهم الجينية للارتفاع وانخفاض كتلة عظام الجسم الكلية مثل البالغين ، ويرجع ذلك أساسًا إلى عظام الأطراف الضيقة والفقرات نتيجة ضعف تمدد السمحاق خلال فترة البلوغ. لا يؤثر إعطاء علاج الأندروجين للأولاد الذين يعانون من تأخر بنيوي على الارتفاع النهائي ، وعند تناوله بمثبطات الأروماتاز ​​، فقد يحسن الارتفاع النهائي.

اضطرابات المحاور التناسلية للذكور أثناء البلوغ

HYPOGONADOTROPIC HYPOGONADISM

نظرًا لأن LH و FSH من الهرمونات الغذائية للخصيتين ، فإن ضعف إفراز هذه الغدد التناسلية يؤدي إلى قصور الغدد التناسلية الثانوي ، والذي يتميز بانخفاض هرمون التستوستيرون في حالة انخفاض هرمون LH و FSH. يعاني الأشخاص الذين يعانون من نقص شديد من الغياب التام لنمو البلوغ ، والطفولة الجنسية ، وفي بعض الحالات ، المبال التحتاني والخصيتين المعلقة. المرضى الذين يعانون من نقص الجونادوتروبين الجزئي قد أخروا أو توقفوا عن التطور الجنسي. تكون ملامح إفراز الهرمون اللوتيني على مدار 24 ساعة غير متجانسة في المرضى الذين يعانون من قصور الغدد التناسلية الخافضة للغدد التناسلية ، مما يعكس تشوهات متغيرة في تردد أو اتساع النبض اللوتيني. في الحالات الشديدة ، يكون الهرمون اللوتيني القاعدي منخفضًا ولا توجد نبضات من الهرمون اللوتيني. تحتوي مجموعة فرعية أصغر من المرضى على نبضات LH منخفضة السعة أو تواتر نبض منخفض بشكل ملحوظ. من حين لآخر ، تحدث فقط نبضات الهرمون اللوتيني المتأصلة في النوم ، تذكرنا بالنمط الذي شوهد في المراحل المبكرة من سن البلوغ. يمكن تصنيف قصور الغدد التناسلية الخلقية إلى اضطرابات خلقية ومكتسبة. تشمل الاضطرابات الخلقية في الغالب نقص GnRH ، مما يؤدي إلى نقص الجونادوتروبين. تعتبر الاضطرابات المكتسبة أكثر شيوعًا من الاضطرابات الخلقية وقد تنجم عن مجموعة متنوعة من آفات سالار الجماعية أو أمراض ارتشاح في منطقة ما تحت المهاد أو الغدة النخامية.

الاضطرابات الخلقية المرتبطة بنقص الغدد التناسلية الخلقية قصور الغدد التناسلية الخلقية هي مجموعة غير متجانسة من الاضطرابات التي تتميز بانخفاض إفراز الغدد التناسلية واختلال وظائف الخصية إما بسبب خلل في وظيفة مولد النبض GnRH أو الغدد التناسلية. الاضطرابات التي تتميز بنقص GnRH تمثل عائلة من الاضطرابات القلة المنشأ التي يمتد نمطها الظاهري إلى طيف واسع. قد يعاني بعض الأفراد الذين يعانون من نقص GnRH من الغياب التام لنمو البلوغ ، في حين أن البعض الآخر قد يظهر درجات متفاوتة من نقص الغدد التناسلية وتأخر البلوغ ، ومجموعة فرعية تحمل نفس الطفرات مثل أفراد أسرهم المصابين قد يكون لديهم وظيفة إنجابية طبيعية. في ما يقرب من 10٪ من الرجال الذين يعانون من قصور الغدد التناسلية مجهول السبب ، قد يحدث عكس نقص الغدد التناسلية في حياة البالغين بعد العلاج بالستيرويد الجنسي. أيضًا ، قد يعاني جزء صغير من الرجال الذين يعانون من قصور الغدد التناسلية مجهول السبب من نقص الأندروجين والعقم في حياة البالغين بعد أن يكونوا قد مروا بتطور سن البلوغ الطبيعي على ما يبدو. قد يكشف الإجهاد الغذائي أو العاطفي أو الأيضي عن نقص الجونادوتروبين والخلل التناسلي (مشابه لانقطاع الطمث تحت المهاد) في بعض المرضى الذين لديهم طفرات في الجينات المرشحة ولكن كان لديهم سابقًا وظيفة إنجابية طبيعية. قد يشمل النمط الظاهري السريري فقدان حاسة الشم المعزول أو نقص حاسة الشم. سلطت هذه الاختلافات المذهلة في عرض النمط الظاهري لنقص GnRH الضوء على الدور المهم لقلة التولد وتفاعلات الجينات والجينات والبيئة في تشكيل النمط الظاهري السريري.

تم ربط الطفرات في عدد من الجينات المشاركة في تطوير وهجرة الخلايا العصبية GnRH أو في تنظيم إفراز GnRH بنقص GnRH ، على الرغم من أن الخلل الجيني يظل بعيد المنال في ما يقرب من ثلثي الحالات. يمكن أن ينتقل قصور الغدد التناسلية الخبيث الوراثي العائلي كصفة مرتبطة بـ X (20٪) ، وراثي جسمي متنحي (30٪) ، أو صفة جسمية سائدة (50٪). يعاني بعض الأفراد المصابين بقصور الغدد التناسلية مجهول السبب (IHH) من طفرات متفرقة في نفس الجينات التي تسبب أشكالًا موروثة من الاضطراب. يمكن تصنيف العيوب الوراثية المرتبطة بنقص GnRH بشكل ملائم على أنها مختلة في الشم (متلازمة كالمان) أو طبيعية (الجدول 411-2) ، على الرغم من أن حدوث كل من الأشكال الخلافية والشمولية لنقص GnRH في نفس العائلات يشير إلى تشابه آليات الفيزيولوجيا المرضية. يمكن أن تنتج متلازمة كالمان ، وهي الشكل اللا شمولي لنقص GnRH ، عن طفرات في جين واحد أو أكثر من الجينات المرتبطة بتشكيل البصيلة الشمية وهجرة الخلايا العصبية GnRH من أصلها في منطقة اللوح الشمي ، على طول السقالة التي أنشأتها الأعصاب الشمية ، من خلال الصفيحة المصفوية إلى موقعها النهائي في منطقة ما قبل الجراحة في منطقة ما تحت المهاد. وهكذا ، تم وصف الطفرات في KAL1 و FGF8 و FGFR1 و NELF و PROK2 و PROK2R و CHD7 في مرضى متلازمة كالمان. يحدث شكل من أشكال IHH المرتبطة بـ X بسبب طفرات في جين KAL1 ، والذي يشفر بروتين anosmin ، وهو بروتين يتوسط في هجرة السلالات العصبية للبصلة الشمية والخلايا العصبية المنتجة لـ GnRH. يعاني هؤلاء الأفراد من نقص GnRH ومجموعات متغيرة من فقدان الشم أو نقص حاسة الشم ، وعيوب كلوية ، واضطرابات عصبية بما في ذلك حركات المرآة. تسبب الطفرات في جين FGFR1 شكلًا وراثيًا سائدًا من قصور الغدد التناسلية hypogonadotropic hypogonadism والذي يشبه سريريًا طفرات متلازمة كالمان في ترابطها المفترض ، منتج الجين FGF8 ، وقد ارتبطت أيضًا بـ IHH. يشفر Prokineticin 2 (PROK2) أيضًا بروتينًا يشارك في هجرة وتطوير الخلايا العصبية الشمية و GnRH. ارتبطت الطفرات المتنحية في PROK2 أو في مستقبله ، PROKR2 ، مع كل من الأشكال متباينة الشكل والعادي من قصور الغدد التناسلية hypogonadotropic.

أسباب HYPOGONADOTROPIC HYPOGONADISM

ينتج نقص GnRH النموسمي عن عيوب في إفراز GnRH النابض أو تنظيمه أو تأثيره على الغدد التناسلية وقد ارتبط بطفرات في GnRHR و GNRH1 و KISS1R و TAC3 و TACR3 و NROB1 (DAX1). ارتبطت بعض الطفرات ، مثل تلك الموجودة في PROK2 و PROKR2 و CHD7 ، مع كل من الأشكال غير الشمولية والعاطفية لـ IHH. طفرات GnRHR ، السبب الأكثر شيوعًا لتحديد IHH ، هي المسؤولة عن

40٪ من وراثي جسمي متنحي و 10٪ حالات متفرقة من قصور الغدد التناسلية الخافضة للغدد التناسلية. لقد قلل هؤلاء المرضى من استجابة الهرمون اللوتيني لـ GnRH الخارجي. تغير بعض طفرات المستقبلات تقارب ارتباط GnRH ، مما يسمح على ما يبدو بالاستجابات الطبيعية للجرعات الدوائية من GnRH الخارجي ، في حين أن الطفرات الأخرى قد تغير نقل الإشارة في اتجاه ارتباط الهرمون. تم الإبلاغ أيضًا عن حدوث طفرات في جين GnRH1 في المرضى الذين يعانون من قصور الغدد التناسلية الخافضة للغدد التناسلية ، على الرغم من ندرة حدوثها. يُعد المستقبِل المقترن بالبروتين G KISS1R (GPR54) ولجنده المتشابه ، كيسبيبتين (KISS1) ، منظمين مهمين للنضج الجنسي في الرئيسيات. تسبب الطفرات المتنحية في GPR54 نقصًا في موجهة الغدد التناسلية دون فقدان حاسة الشم. يحتفظ المرضى باستجابة GnRH الخارجية ، مما يشير إلى وجود خلل في المسارات العصبية التي تتحكم في إطلاق GnRH. الجينات المشفرة للنوروكينين B (TAC3) ، والتي تشارك في التنشيط التفضيلي لإطلاق GnRH في التطور المبكر ، ومستقبله (TAC3R) قد تورطت في بعض العائلات مع IHH المعياري. قد تساهم الطفرات في أكثر من جين واحد (ازدواجية أو قلة المنشأ) في عدم التجانس السريري في مرضى IHH. يحدث قصور الغدد التناسلية المرتبط بنقص الغدد التناسلية المرتبط بـ X أيضًا في نقص تنسج الغدة الكظرية الخلقي ، وهو اضطراب ناتج عن طفرات في جين DAX1 ، والذي يشفر مستقبلًا نوويًا في الغدة الكظرية والمحور التناسلي. يتميز نقص تنسج الغدة الكظرية الخلقي بغياب نمو منطقة البالغين في قشرة الغدة الكظرية ، مما يؤدي إلى قصور الغدة الكظرية عند الأطفال حديثي الولادة. لا يحدث البلوغ عادة أو يتم إيقافه ، مما يعكس درجات متفاوتة من نقص الغدد التناسلية. على الرغم من أن التمايز الجنسي أمر طبيعي ، إلا أن معظم المرضى يعانون من خلل في تكوين الخصية وضعف في تكوين الحيوانات المنوية على الرغم من استبدال الغدد التناسلية. أقل شيوعًا ، يمكن أن يكون سبب نقص تنسج الغدة الكظرية الخلقي ، وانعكاس الجنس ، وقصور الغدد التناسلية قصور الغدد التناسلية بسبب طفرات عامل الستيرويد المنشأ 1 (SF1). نادرًا ما يتم وصف الطفرات المتنحية في جين LHβ أو FSHβ في المرضى الذين يعانون من نقص انتقائي في هذه الجينادوتروبين. في ما يقرب من 10 ٪ من الرجال المصابين بـ IHH ، قد يحدث عكس نقص الجونادوتروبين في حياة البالغين. أيضًا ، قد يعاني جزء صغير من الرجال المصابين بـ IHH من نقص الأندروجين والعقم في حياة البالغين بعد أن يكونوا قد مروا بتطور البلوغ الطبيعي على ما يبدو.

يشارك عدد من عوامل النسخ المثلية في تطوير وتمايز الخلايا المتخصصة المنتجة للهرمونات داخل الغدة النخامية (الجدول 411-2). المرضى الذين يعانون من طفرات في PROP1 تجمع بين نقص هرمون الغدة النخامية الذي يشمل GH ، والبرولاكتين (PRL) ، وهرمون تحفيز الغدة الدرقية (TSH) ، و LH ، و FSH ، ولكن ليس ACTH. تسبب طفرات LHX3 نقصًا مشتركًا في هرمون الغدة النخامية مصحوبًا بصلابة العمود الفقري العنقي. تسبب طفرات HESX1 خلل التنسج الحاجز البصري ونقص هرمون الغدة النخامية المشترك.

تتميز متلازمة برادر ويلي بالسمنة ، ونقص التوتر العضلي ، والتخلف العقلي ، وقصور الغدد التناسلية ، وقصر القامة ، وصغر اليدين والقدمين. متلازمة برادر ويلي هي اضطراب في بصمة الجينوم ناتج عن حذف الجزء القريب من منطقة الكروموسوم 15q11-15q13 المشتق أبويًا ، والذي يحتوي على مركز طباعة ثنائي الأجزاء ، أو تشويه وحيد الأبوين للأليلات الأم ، أو طفرات الجينات / المواقع المشاركة في البصمة (الفصل 83 هـ). متلازمة لورانس مون هي اضطراب وراثي جسمي متنحي يتميز بالسمنة وقصور الغدد التناسلية والتخلف العقلي وتعدد الأصابع والتهاب الشبكية الصباغي. الطفرات المتنحية من اللبتين ، أو مستقبله ، تسبب السمنة الشديدة وتوقف البلوغ ، على ما يبدو بسبب نقص GnRH تحت المهاد (الفصل 415e).

اضطرابات نقص الغدد التناسلية المكتسبة • المرض الشديد والضغط وسوء التغذية والتمرين. قد تسبب هذه العوامل نقصًا عكسيًا لموجهة الغدد التناسلية. على الرغم من أن نقص الجونادوتروبين والضعف التناسلي موثقان جيدًا في هذه الحالات لدى النساء ، فإن الرجال يظهرون استجابات متشابهة ولكن أقل وضوحًا. على عكس النساء ، فإن معظم العدائين الذكور ورياضيين التحمل الآخرين لديهم مستويات طبيعية من الغدد التناسلية والستيرويد الجنسي ، على الرغم من انخفاض الدهون في الجسم وممارسة التمارين المكثفة بشكل متكرر. تنخفض مستويات هرمون التستوستيرون في بداية المرض وتتماثل للشفاء أثناء فترة النقاهة. يرتبط حجم قمع الغدد التناسلية بشكل عام مع شدة المرض. على الرغم من أن قصور الغدد التناسلية الخبيثة هو السبب الأكثر شيوعًا لنقص الأندروجين في المرضى الذين يعانون من مرض حاد ، فإن البعض لديهم مستويات مرتفعة من LH و FSH ، مما يشير إلى خلل وظيفي في الغدد التناسلية الأولي. الفيزيولوجيا المرضية للضعف التناسلي أثناء المرض الحاد غير معروفة ولكنها تنطوي على الأرجح على مزيج من تأثيرات السيتوكين و / أو الجلوكوكورتيكويد. هناك تواتر كبير لانخفاض مستويات هرمون التستوستيرون في المرضى الذين يعانون من أمراض مزمنة مثل عدوى فيروس نقص المناعة البشرية ، وأمراض الكلى في نهاية المرحلة ، ومرض الانسداد الرئوي المزمن ، والعديد من أنواع السرطان وفي المرضى الذين يتلقون الجلوكوكورتيكويد. حوالي 20 ٪ من الرجال المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية الذين لديهم مستويات منخفضة من هرمون التستوستيرون لديهم مستويات مرتفعة من LH و FSH ، ومن المفترض أن هؤلاء المرضى يعانون من خلل في الخصية الأولي. 80 ٪ المتبقية لديهم مستويات LH و FSH طبيعية أو منخفضة هؤلاء الرجال لديهم عيب مركزي في الغدة النخامية أو عيب مزدوج يشمل كلاً من الخصيتين ومراكز الغدة النخامية. يعد هزال العضلات أمرًا شائعًا في الأمراض المزمنة المرتبطة بقصور الغدد التناسلية ، مما يؤدي أيضًا إلى الوهن وضعف نوعية الحياة والنتائج السلبية للمرض. هناك اهتمام كبير باستكشاف الاستراتيجيات التي يمكن أن تعكس نقص الأندروجين أو تخفف من ساركوبينيا المرتبطة بالأمراض المزمنة.

الرجال الذين يستخدمون المواد الأفيونية للتخفيف من السرطان أو الآلام غير السرطانية أو بسبب الإدمان غالبًا ما يكونون قد قمعوا مستويات هرمون التستوستيرون والهرمون اللوتيني وانتشار الخلل الوظيفي الجنسي وهشاشة العظام بشكل كبير. تقوم المواد الأفيونية بقمع إفراز GnRH وتغيير الحساسية لتثبيط التغذية المرتدة بواسطة الستيرويدات التناسلية. الرجال الذين يستخدمون الماريجوانا بكثرة قد قللوا من إفراز هرمون التستوستيرون وإنتاج الحيوانات المنوية. آلية قصور الغدد التناسلية الناجم عن الماريجوانا هي تقليل إفراز GnRH. يمكن أن يحدث التثدي الذي لوحظ في مستخدمي الماريجوانا أيضًا بسبب هرمون الاستروجين النباتي في المستحضرات الخام. ارتبط علاج الحرمان من الأندروجين لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا بزيادة خطر الإصابة بكسور العظام ، وداء السكري ، وأحداث القلب والأوعية الدموية ، والتعب ، والضعف الجنسي ، وضعف نوعية الحياة.

السمنة عند الرجال الذين يعانون من السمنة الخفيفة إلى المعتدلة ، تنخفض مستويات SHBG بما يتناسب مع درجة السمنة ، مما يؤدي إلى انخفاض إجمالي مستويات هرمون التستوستيرون. ومع ذلك ، تبقى مستويات هرمون التستوستيرون الحر عادة ضمن المعدل الطبيعي. الانخفاض في مستويات SHBG ناتج عن زيادة الأنسولين المنتشر ، والذي يثبط إنتاج SHBG. تكون مستويات استراديول أعلى لدى الرجال الذين يعانون من السمنة المفرطة مقارنة بالضوابط الصحية غير السمينة ، بسبب أرومة هرمون التستوستيرون إلى استراديول في الأنسجة الدهنية. يرتبط فقدان الوزن بعكس هذه التشوهات بما في ذلك زيادة مستويات هرمون التستوستيرون الكلي والحر وانخفاض مستويات الاستراديول. مجموعة فرعية من الرجال الذين يعانون من السمنة المفرطة والذين يعانون من السمنة المتوسطة إلى الشديدة قد يكون لديهم خلل في محور الغدة النخامية كما هو مقترح من قبل هرمون التستوستيرون الحر المنخفض في حالة عدم وجود gonadotropins مرتفعة. زيادة الوزن لدى الرجال البالغين يمكن أن تسرع من معدل الانخفاض المرتبط بالعمر في مستويات هرمون التستوستيرون.

HYPERPROLACTINEMIA (انظر أيضًا الفصل 403) ترتبط مستويات PRL المرتفعة بقصور الغدد التناسلية hypogonadotropic. يثبط PRL إفراز هرمون GnRH تحت المهاد إما بشكل مباشر أو من خلال تعديل مسارات الدوبامين. قد يؤدي الورم الذي يفرز PRL أيضًا إلى تدمير الغدد التناسلية المحيطة عن طريق غزو أو ضغط ساق الغدة النخامية. يعكس العلاج بمنشطات الدوبامين نقص الغدد التناسلية ، على الرغم من أنه قد يكون هناك تأخير بالنسبة لكبت PRL.

آفات الكتلة النجمية يمكن أن تؤثر الآفات الورمية وغير الورمية في منطقة ما تحت المهاد أو الغدة النخامية بشكل مباشر أو غير مباشر على وظيفة الغدد التناسلية. في البالغين ، تشكل أورام الغدة النخامية أكبر فئة من الآفات التي تشغل حيزًا والتي تؤثر على إنتاج هرمون الغدد التناسلية وغيرها من هرمون الغدة النخامية. أورام الغدة النخامية التي تمتد إلى منطقة فوق السيلار يمكن أن تضعف إفراز GnRH وتزيد بشكل طفيف من إفراز PRL (عادة & lt50 ميكروغرام / لتر) بسبب ضعف تثبيط منشط بواسطة مسارات الدوبامين. يجب تمييز هذه الأورام عن الأورام البرولاكتينية ، التي تفرز عادةً مستويات أعلى من PRL. يشير وجود مرض السكري الكاذب إلى احتمالية حدوث ورم قحفي بلعومي أو اضطراب ارتشاحي أو آفات أخرى تحت المهاد (الفصل 404).

يمكن أن تتأثر كل من الغدة النخامية والخصية بترسب الحديد المفرط. ومع ذلك ، فإن عيب الغدة النخامية هو الآفة السائدة في معظم المرضى الذين يعانون من داء ترسب الأصبغة الدموية وقصور الغدد التناسلية. يُقترح تشخيص داء ترسب الأصبغة الدموية من خلال ارتباط تلون الجلد المميز ، والتضخم الكبدي أو الخلل الوظيفي ، وداء السكري ، والتهاب المفاصل ، وعيوب التوصيل القلبي ، وقصور الغدد التناسلية.

الأسباب الخصية الأولية لفرط نشاط الغدد التناسلية

تشمل الأسباب الشائعة لضعف الخصية الأساسي متلازمة كلاينفيلتر ، الخصية غير المصححة ، العلاج الكيميائي للسرطان ، الإشعاع على الخصيتين ، الصدمات ، الالتواء ، التهاب الخصية المعدي ، عدوى فيروس نقص المناعة البشرية ، متلازمة فقدان الشهية ، وضمور التوتر العضلي. قد تترافق اضطرابات الخصية الأولية مع ضعف تكوين الحيوانات المنوية أو انخفاض إنتاج الأندروجين أو كليهما. انظر الفصل. 410 لاضطرابات نمو الخصية ، تخليق الأندروجين ، وعمل الأندروجين.

متلازمة كلاينفيلتر (انظر أيضًا الفصل 410) متلازمة كلاينفيلتر هي الاضطراب الكروموسومي الأكثر شيوعًا المرتبط بضعف الخصية والعقم عند الذكور. يحدث في حوالي 1 من كل 600 من الذكور المولودين على قيد الحياة. فقد النطاف هو القاعدة لدى الرجال المصابين بمتلازمة كلاينفيلتر والذين لديهم النمط النووي 47 ، XXY ، ومع ذلك ، قد يكون لدى الرجال المصابين بالفسيفساء خلايا جرثومية ، خاصة في سن أصغر. يمكن أن يكون النمط الظاهري السريري لمتلازمة كلاينفيلتر غير متجانس ربما بسبب الفسيفساء أو تعدد الأشكال في جين AR أو مستويات هرمون التستوستيرون المتغيرة أو عوامل وراثية أخرى. يُظهر أنسجة الخصية تلطيف النبيبات المنوية وغياب تكوين الحيوانات المنوية. على الرغم من ضعف وظيفتها ، يبدو أن عدد خلايا Leydig يزداد. ينخفض ​​هرمون التستوستيرون ويزداد الإستراديول ، مما يؤدي إلى ظهور مظاهر سريرية من نقص التهوية والتثدي. يتعرض الرجال المصابون بمتلازمة كلاينفيلتر لخطر متزايد للإصابة بالذئبة الحمامية الجهازية ومتلازمة سجوجرن وسرطان الثدي وداء السكري وهشاشة العظام وسرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكين وسرطان الرئة وتقليل خطر الإصابة بسرطان البروستاتا. يوصى بإجراء تصوير الثدي الشعاعي الدوري لمراقبة سرطان الثدي للرجال المصابين بمتلازمة كلاينفيلتر. تم تحقيق الخصوبة عن طريق الحقن داخل الهيولى للحيوانات المنوية التي يتم استعادتها جراحيًا من خزعات الخصية للرجال المصابين بمتلازمة كلاينفيلتر ، بما في ذلك بعض الرجال المصابين بالشكل غير الفسائي لمتلازمة كلاينفيلتر. ترتبط الأنماط النواة 48 و XXXY و 49 و XXXXY بنمط ظاهري أكثر شدة وزيادة خطر التشوهات الخلقية وانخفاض الذكاء من 47 فردًا XXY.

الخصية الخفية يحدث الخصية الخفية عندما يكون هناك نزول غير كامل للخصية من تجويف البطن إلى كيس الصفن. حوالي 3٪ من الأطفال الذكور المولودين قبل موعدهم الكامل و 30٪ لديهم خصية واحدة معلقة على الأقل عند الولادة ، ولكن عادة ما يكتمل النزول بحلول الأسابيع القليلة الأولى من الحياة. تبلغ نسبة حدوث الخصية الخصية & lt1٪ بعمر 9 أشهر. تنظم الأندروجينات في الغالب النزول الصفني الأربي للخصيتين من خلال تنكس الرباط الحسي القحفي وتقصير الحزام ، على التوالي.تم العثور على طفرات في INSL3 وعائلة متكررة غنية بالليوسين من مستقبلات مقترنة ببروتين G 8 (LGR8) ، والتي تنظم الجزء عبر البطن من نزول الخصية ، في بعض المرضى الذين يعانون من الخصية.

ترتبط الخصية الخفية بزيادة خطر الإصابة بالأورام الخبيثة والعقم والفتق الإربي والالتواء. الخصية الخفية من جانب واحد ، حتى عند تصحيحها قبل سن البلوغ ، ترتبط بانخفاض عدد الحيوانات المنوية ، مما قد يعكس الضرر غير المعترف به للخصية المنحدرة بالكامل أو العوامل الوراثية الأخرى. تدعم الأدلة الوبائية والسريرية والجزيئية فكرة أن الخصية الخفية ، والإحليل التحتاني ، وضعف تكوين الحيوانات المنوية ، وسرطان الخصية قد تكون مرتبطة سببيًا بالاضطرابات الجينية والبيئية الشائعة وهي مكونات متلازمة خلل تكوين الخصية.

عيوب الخصية المكتسبة: قد يكون سبب التهاب الخصية الفيروسي هو فيروس النكاف ، وفيروس الصدى ، وفيروس التهاب السحايا المشيمية الليمفاوية ، والفيروسات المجموعة ب. يحدث التهاب الخصية في ما يصل إلى ربع الرجال البالغين المصابين بالنكاف ، ويكون التهاب الخصية أحادي الجانب في حوالي الثلثين وثنائي في البقية. يتطور التهاب الخصية عادة بعد أيام قليلة من ظهور التهاب الغدة النكفية ولكنه قد يسبقه. قد تعود الخصية إلى حجمها الطبيعي ووظيفتها أو تتعرض للضمور. يعود تحليل السائل المنوي إلى طبيعته لثلاثة أرباع الرجال الذين يعانون من مشاركة أحادية الجانب ولكن لثلث الرجال فقط المصابين بالتهاب الخصية الثنائي. يمكن أن تسبب الصدمات ، بما في ذلك التواء الخصية ، ضمورًا ثانويًا في الخصيتين. إن الوضع المكشوف للخصيتين في كيس الصفن يجعلها عرضة للإصابة بالصدمات الحرارية والجسدية ، خاصة عند الرجال الذين يمارسون مهن خطرة.

الخصيتان حساستان للتلف الإشعاعي. الجرعات & gt 200 mGy (20 rad) مرتبطة بزيادة مستويات FSH و LH وتلف الحيوانات المنوية. بعد، بعدما

800 ملي جراي (80 راد) ، قلة النطاف تتطور أو فقد النطاف ، وقد تؤدي الجرعات العالية إلى طمس الظهارة الجرثومية. يعد نقص الأندروجين الدائم عند الرجال البالغين غير شائع بعد العلاج الإشعاعي ، ومع ذلك ، فإن معظم الأولاد الذين يتلقون العلاج الإشعاعي المباشر للخصية لسرطان الدم الليمفاوي الحاد لديهم مستويات منخفضة بشكل دائم من هرمون التستوستيرون. يجب مراعاة بنك الحيوانات المنوية قبل أن يخضع المرضى للعلاج الإشعاعي أو العلاج الكيميائي.

تتداخل الأدوية مع وظيفة الخصية من خلال عدة آليات ، بما في ذلك تثبيط تخليق هرمون التستوستيرون (مثل الكيتوكونازول) ، وحصار عمل الأندروجين (مثل سبيرونولاكتون) ، وزيادة هرمون الاستروجين (مثل الماريجوانا) ، أو التثبيط المباشر لتكوين الحيوانات المنوية (على سبيل المثال ، العلاج الكيميائي).

قد يؤدي الجمع بين العلاج الكيميائي لابيضاض الدم الحاد ومرض هودجكين وسرطان الخصية وسرطانات أخرى إلى إضعاف وظيفة خلايا Leydig ويسبب العقم. تعتمد درجة الخلل الوظيفي في الغدد التناسلية على نوع عامل العلاج الكيميائي وجرعة ومدة العلاج. بسبب معدلات الاستجابة العالية وصغر سن هؤلاء الرجال ، ظهر العقم ونقص الأندروجين كمضاعفات طويلة الأمد للعلاج الكيميائي للسرطان. السيكلوفوسفاميد والأنظمة المركبة المحتوية على بروكاربازين سامة بشكل خاص للخلايا الجرثومية. وهكذا ، فإن 90٪ من الرجال الذين يعانون من سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين الذين يتلقون علاج MOPP (ميكلوريثامين ، فينكريستين ، بروكاربازين ، بريدنيزون) يصابون بنقص النطاف أو نقص النطاف الشديد الذي لا يحتوي على بروكاربازين ، مثل ABVD (دوكسوروبيسين ، بليوميسين ، أقل فيناربلاستين) للخلايا الجرثومية.

عند تناول الكحوليات بكثرة لفترات طويلة ، تنقص هرمون التستوستيرون ، بغض النظر عن أمراض الكبد أو سوء التغذية. قد يحدث ارتفاع في هرمون الاستراديول وانخفاض مستويات هرمون التستوستيرون عند الرجال الذين يتناولون الديجيتال.

يجب تقييم التاريخ المهني والترويحي بعناية لدى جميع الرجال المصابين بالعقم بسبب التأثيرات السامة للعديد من العوامل الكيميائية على تكوين الحيوانات المنوية. تشمل المخاطر البيئية المعروفة مبيدات الآفات (على سبيل المثال ، فينكلوزولين ، ديكوفول ، أترازين) ، ملوثات مياه الصرف الصحي (على سبيل المثال ، إيثينيل استراديول في حبوب منع الحمل ، المواد الخافضة للتوتر السطحي مثل أوكتيل فينول ، نونيفينول) ، مواد ملدنة (على سبيل المثال ، فثالات) ، مثبطات اللهب (على سبيل المثال ، ثنائي الفينيل متعدد الكلور ، إثيرات ثنائي الفينيل متعدد البروم) ، ملوثات صناعية (مثل المعادن الثقيلة ، الكادميوم والرصاص ، الديوكسينات ، الهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات) ، الموجات الدقيقة ، والموجات فوق الصوتية. في بعض المجموعات السكانية ، يُقال إن كثافة الحيوانات المنوية قد انخفضت بنسبة تصل إلى 40٪ في الخمسين عامًا الماضية. قد تكون الإستروجين البيئي أو مضادات الأندروجين مسؤولة جزئيًا.

يحدث فشل الخصية أيضًا كجزء من قصور المناعة الذاتية متعدد الغدد (الفصل 408). يمكن أن تسبب الأجسام المضادة للحيوانات المنوية عقمًا منعزلاً عند الذكور. في بعض الحالات ، تكون هذه الأجسام المضادة ظاهرة ثانوية ناتجة عن انسداد القناة أو قطع القناة الدافقة. يمكن أن تؤثر أمراض الورم الحبيبي على الخصيتين ، ويحدث ضمور الخصية في 10-20٪ من الرجال المصابين بالجذام الورمي بسبب الغزو المباشر للأنسجة بواسطة البكتيريا الفطرية. تشارك الأنابيب في البداية ، يليها التهاب باطن الشريان وتدمير خلايا ليديج.

يمكن أن يتسبب المرض الجهازي في حدوث خلل وظيفي في الخصية بالإضافة إلى تثبيط إنتاج الغدد التناسلية. في حالة تليف الكبد ، يؤدي التشوه المشترك بين الخصيتين والغدة النخامية إلى انخفاض إنتاج هرمون التستوستيرون بشكل مستقل عن التأثيرات السامة المباشرة للإيثانول. يؤدي الاستخراج الكبدي الضعيف لأندروستينيون الكظري إلى تحول خارج الغدة إلى الإسترون والإستراديول ، مما يثبط الهرمون اللوتيني جزئيًا. يحدث ضمور الخصية والتثدي في حوالي نصف الرجال المصابين بتليف الكبد. في حالة الفشل الكلوي المزمن ، ينخفض ​​تخليق الأندروجين وإنتاج الحيوانات المنوية على الرغم من ارتفاع هرمون الغدد التناسلية. يرجع ارتفاع مستوى الهرمون اللوتيني إلى انخفاض الخلوص ، لكنه لا يعيد إنتاج هرمون التستوستيرون الطبيعي. يعاني حوالي ربع الرجال المصابين بالفشل الكلوي من فرط برولاكتين الدم. التحسن في إنتاج هرمون التستوستيرون مع غسيل الكلى غير مكتمل ، ولكن زرع الكلى الناجح قد يعيد وظيفة الخصية إلى وضعها الطبيعي. يوجد ضمور الخصية في ثلث الرجال المصابين بفقر الدم المنجلي. قد يكون الخلل في مستوى الخصية أو الغدة النخامية. يمكن أن تنخفض كثافة الحيوانات المنوية مؤقتًا بعد الإصابة بمرض حموي حاد في حالة عدم حدوث تغيير في إنتاج هرمون التستوستيرون. يرتبط العقم عند الرجال المصابين بمرض الاضطرابات الهضمية بنمط هرموني نموذجي لمقاومة الأندروجين ، أي ارتفاع مستويات هرمون التستوستيرون و LH.

تشمل الأمراض العصبية المرتبطة بوظيفة الخصية المتغيرة الحثل العضلي ، وضمور العضلات الشوكي ، والشلل النصفي. في حثل التوتر العضلي ، قد تترافق الخصيتين الصغيرتين مع ضعف كل من تكوين الحيوانات المنوية ووظيفة خلية ليدج. يحدث ضمور عضلي سبينوبولبار بسبب توسع تسلسل تكرار الجلوتامين في المنطقة الأمينية الطرفية من AR ، وهذا التوسع يضعف وظيفة AR ، ولكن من غير الواضح كيف يرتبط التغيير بالمظاهر العصبية. غالبًا ما يعاني الرجال المصابون بالضمور العضلي النخاعي من نقص التهوية والعقم كمظهر متأخر. يمكن أن تؤدي آفات الحبل الشوكي التي تسبب الشلل النصفي إلى انخفاض مؤقت في مستويات هرمون التستوستيرون وقد تسبب عيوبًا مستمرة في تكوين الحيوانات المنوية ، ويحتفظ بعض المرضى بالقدرة على انتصاب القضيب والقذف.

تناذرات حساسية الأندروجين

تسبب الطفرات في AR مقاومة لعمل التستوستيرون و DHT. ترتبط هذه الطفرات المرتبطة بـ X بدرجات متفاوتة من التطور الظاهري للذكور المعيب ونقص التهوية (الفصل 410). على الرغم من أنها ليست من متلازمات عدم الحساسية للهرمونات من الناحية الفنية ، إلا أن اضطرابين وراثيين يعوقان تحويل هرمون التستوستيرون إلى المنشطات الجنسية النشطة. الطفرات في جين SRD5A2 ، الذي يشفر 5α-reductase type 2 ، يمنع تحويل هرمون التستوستيرون إلى DHT ، وهو أمر ضروري للتطور الطبيعي للأعضاء التناسلية الخارجية الذكرية. الطفرات في جين CYP19 ، الذي يشفر الأروماتاز ​​، يمنع تحول التستوستيرون إلى استراديول. الذكور المصابون بطفرات CYP19 قاموا بتأخير اندماج المشاشية ، وطول القامة ، ونسب الخصية ، وهشاشة العظام ، بما يتفق مع دليل من فرد يعاني من نقص في مستقبلات هرمون الاستروجين على أن أفعال التستوستيرون هذه يتم التوسط فيها بشكل غير مباشر عن طريق الإستروجين.

جينيكوماستيا

يشير التثدي إلى تضخم الثدي عند الذكور. وهو ناتج عن زيادة عمل الإستروجين وعادة ما يكون نتيجة لزيادة نسبة الإستروجين إلى الأندروجين. يرتبط التثدي الحقيقي بأنسجة الثدي الغدية التي يبلغ قطرها 4 سم وغالبًا ما تكون مؤلمة. يجب التمييز بين تضخم الأنسجة الغدية والأنسجة الدهنية الزائدة: فالأنسجة الغدية أكثر صلابة وتحتوي على حبال شبيهة بالألياف. يحدث التثدي كظاهرة فسيولوجية طبيعية عند حديثي الولادة (بسبب النقل عبر المشيمة لهرمون الاستروجين من الأم والمشيمة) ، وأثناء البلوغ (نسبة عالية من الإستروجين إلى الأندروجين في المراحل المبكرة من البلوغ) ، ومع التقدم في السن (زيادة الأنسجة الدهنية وزيادة نشاط أروماتيز) ) ، ولكن يمكن أن ينتج أيضًا عن حالات مرضية مرتبطة بنقص الأندروجين أو زيادة هرمون الاستروجين. يزداد انتشار التثدي مع تقدم العمر ومؤشر كتلة الجسم (BMI) ، ويرجع ذلك على الأرجح إلى زيادة نشاط الأروماتاز ​​في الأنسجة الدهنية. الأدوية التي تغير من استقلاب أو عمل الأندروجين قد تسبب التثدي أيضًا. يزداد الخطر النسبي للإصابة بسرطان الثدي لدى الرجال المصابين بالتثدي ، على الرغم من أن الخطر المطلق ضئيل نسبيًا.

التثدي المرضي

يمكن أن يؤدي أي سبب من أسباب نقص الأندروجين إلى التثدي ، مما يعكس زيادة نسبة الإستروجين إلى الأندروجين ، لأن تخليق الإستروجين لا يزال يحدث عن طريق أرومة الأندروجين المتبقي من الغدة الكظرية والغدد التناسلية. التثدي هو سمة مميزة لمتلازمة كلاينفيلتر (الفصل 410). تسبب اضطرابات حساسية الأندروجين أيضًا التثدي. قد يكون إنتاج الإستروجين الزائد ناتجًا عن الأورام ، بما في ذلك أورام خلية سيرتولي بمعزل عن متلازمة بوتز جيغرز أو معقد كارني. الأورام التي تنتج قوات حرس السواحل الهايتية ، بما في ذلك بعض أورام الخصية ، تحفز تخليق هرمون الاستروجين في خلية ليدج. يمكن أن تكون زيادة تحويل الأندروجينات إلى هرمون الاستروجين نتيجة لزيادة توافر الركيزة (أندروستينيديون) لتكوين الإستروجين خارج الغدد (CAH ، وفرط نشاط الغدة الدرقية ، ومعظم أورام الغدة الكظرية المؤنثة) أو تناقص هدم الأندروستينيون (مرض الكبد) بحيث يتم تحويل سلائف الإستروجين إلى أروماتيز في المواقع الطرفية. ترتبط السمنة بزيادة أرومة سلائف الأندروجين لهرمون الاستروجين. يمكن أيضًا زيادة نشاط الأروماتاز ​​خارج الغدد في أورام الكبد أو الغدة الكظرية أو نادرًا كاضطراب وراثي. تم وصف العديد من العائلات مع زيادة نشاط الأروماتاز ​​المحيطي الموروث على أنها سائدة وراثية أو كاضطراب مرتبط بالكروموسوم X. في بعض العائلات التي تعاني من هذا الاضطراب ، يؤدي الانقلاب في الكروموسوم 15q21.2-3 إلى تنشيط جين CYP19 بواسطة العناصر التنظيمية للجينات المجاورة ، مما يؤدي إلى زيادة إنتاج هرمون الاستروجين في الدهون والأنسجة الأخرى خارج العضد. يمكن أن تسبب الأدوية التثدي عن طريق العمل مباشرة كمواد استروجين (مثل موانع الحمل الفموية ، فيتويستروغنز ، ديجيتاليس) أو عن طريق تثبيط تخليق الأندروجين (مثل الكيتوكونازول) أو العمل (على سبيل المثال ، سبيرونولاكتون).

نظرًا لأن ما يصل إلى ثلثي الأولاد الذين بلغوا سن البلوغ ونصف الرجال في المستشفى لديهم أنسجة غدية واضحة وحميدة ، لم تتم الإشارة إلى إجراء تحقيق أو تدخل تفصيلي في جميع الرجال الذين يعانون من التثدي (الشكل 411-5). بالإضافة إلى مدى التثدي ، يجب أن يؤدي الظهور الحديث والنمو السريع والأنسجة الرقيقة والظهور في موضوع ضعيف إلى مزيد من التقييم الشامل. يجب أن يشمل ذلك تاريخًا دوائيًا دقيقًا ، وقياس الخصيتين وفحصهما ، وتقييم الاستثارة ، وتقييم وظائف الكبد ، والقياسات الهرمونية بما في ذلك التستوستيرون ، والإستراديول ، والأندروستينيون ، و LH ، و hCG. يجب الحصول على النمط النووي عند الرجال ذوي الخصيتين الصغيرتين جدًا لاستبعاد متلازمة كلاينفيلتر. على الرغم من التقييم الشامل ، تم تحديد المسببات في أقل من نصف المرضى.

شكل 411-5 تقييم التثدي. E 2 ، 17β-estradiol hCGβ ، موجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية β T ، التستوستيرون.

عندما يمكن تحديد السبب الرئيسي وتصحيحه ، فإن تضخم الثدي ينحسر عادة على مدى عدة أشهر. ومع ذلك ، إذا كان التثدي طويل الأمد ، فإن الجراحة هي العلاج الأكثر فعالية. تشمل مؤشرات الجراحة مشاكل نفسية و / أو تجميلية شديدة ، أو استمرار النمو أو الرقة ، أو الورم الخبيث المشتبه به. في المرضى الذين يعانون من التثدي المؤلم والذين لا يمكن إجراء الجراحة لهم ، فإن العلاج بمضادات الاستروجين مثل عقار تاموكسيفين (20 مجم / د) يمكن أن يقلل الألم وحجم أنسجة الثدي لدى أكثر من نصف المرضى. تم الإبلاغ عن مضادات مستقبلات هرمون الاستروجين ، تاموكسيفين ورالوكسيفين ، في تجارب صغيرة لتقليل حجم الثدي لدى الرجال المصابين بتثدي البلوغ ، على الرغم من أن الانحدار الكامل لتضخم الثدي أمر غير معتاد مع استخدام مضادات مستقبلات هرمون الاستروجين. يمكن أن تكون مثبطات الأروماتاز ​​فعالة في المرحلة التكاثرية المبكرة للاضطراب. ومع ذلك ، في تجربة عشوائية على الرجال الذين يعانون من التثدي ، أثبت anastrozole أنه ليس أكثر فعالية من العلاج الوهمي في تقليل حجم الثدي. عقار تاموكسيفين فعال في الوقاية والعلاج من تضخم الثدي وآلام الثدي لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا والذين يتلقون العلاج بمضادات الأندروجين.

التغييرات المرتبطة بالشيخوخة في الوظيفة الإنجابية للذكور

أثبت عدد من الدراسات المقطعية والطولية (على سبيل المثال ، دراسة بالتيمور الطولية للشيخوخة ، ودراسة فرامنغهام للقلب ، ودراسة شيخوخة الذكور في ماساتشوستس ، ودراسة شيخوخة الذكور الأوروبية) أن تركيزات التستوستيرون تنخفض مع تقدم العمر. يبدأ هذا الانخفاض المرتبط بالعمر في العقد الثالث من العمر ويتقدم ببطء ، حيث يكون معدل الانخفاض في تركيزات هرمون التستوستيرون أكبر لدى الرجال الذين يعانون من السمنة المفرطة ، والرجال المصابين بأمراض مزمنة ، وأولئك الذين يتناولون الأدوية مقارنة بالرجال الأصحاء الأكبر سنًا. نظرًا لأن تركيزات SHBG أعلى في الرجال الأكبر سنًا منها في الرجال الأصغر سنًا ، فإن تركيزات هرمون التستوستيرون الحر أو المتوفر بيولوجيًا تنخفض مع تقدم العمر إلى حد أكبر من تركيزات التستوستيرون الإجمالية. يرجع الانخفاض المرتبط بالعمر في هرمون التستوستيرون إلى عيوب في جميع مستويات المحور الوطائي - النخامي - الخصوي: يتم تخفيف إفراز GnRH النابض ، وتقل استجابة LH لـ GnRH ، وتضعف استجابة الخصية لـ LH. ومع ذلك ، فإن الارتفاع التدريجي للهرمون اللوتيني مع تقدم العمر يشير إلى أن ضعف الخصية هو السبب الرئيسي لانخفاض مستويات الأندروجين. تم استخدام مصطلح الإياس الذكوري للإشارة إلى الانخفاض المرتبط بالعمر في تركيزات التستوستيرون ، وهذا المصطلح تسمية خاطئة لأنه لا يوجد وقت منفصل عندما تنخفض تركيزات التستوستيرون فجأة. تم تلخيص نهج تقييم قصور الغدد التناسلية في الشكل 411-6.

شكل 411-6 تقييم قصور الغدد التناسلية. GnRH ، الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية LH ، الهرمون الملوتن T ، التستوستيرون.

في المسوحات الوبائية ، ارتبطت تركيزات التستوستيرون الإجمالية والمتاحة بيولوجيًا المنخفضة مع انخفاض كتلة العضلات الهيكلية والقوة ، وانخفاض الوظيفة البدنية المبلغ عنها ذاتيًا ، وزيادة كتلة الدهون الحشوية ، ومقاومة الأنسولين ، وزيادة خطر الإصابة بأمراض الشريان التاجي والوفيات ، على الرغم من الارتباطات ضعيفة. كشف تحليل للعلامات والأعراض لدى كبار السن من الرجال في الدراسة الأوروبية لشيخوخة الذكور عن وجود ارتباط متلازمي للأعراض الجنسية بمستويات هرمون تستوستيرون أقل من 320 نانوغرام / ديسيلتر ومستويات هرمون تستوستيرون أقل من 64 بيكوغرام / مل في الرجال الأكبر سنا الذين يعيشون في المجتمع. في المراجعات المنهجية للتجارب المعشاة ذات الشواهد ، ارتبط علاج التستوستيرون للرجال الأكبر سنًا الأصحاء بمستويات هرمون التستوستيرون المنخفضة أو المنخفضة الطبيعية بزيادات أكبر في كتلة الجسم النحيل ، وقوة القبضة ، والوظيفة الجسدية المبلغ عنها ذاتيًا مقارنة بالدواء الوهمي. تسبب العلاج بالتستوستيرون أيضًا في حدوث تحسن أكبر في كثافة المعادن في العمود الفقري ولكن ليس كثافة المعادن في عظام الفخذ. علاج التستوستيرون لكبار السن من الرجال الذين يعانون من ضعف جنسي وانخفاض مستويات هرمون التستوستيرون بشكل لا لبس فيه يحسن الرغبة الجنسية ، لكن تأثيرات التستوستيرون على وظيفة الانتصاب والاستجابة لمثبطات الفوسفوديستيراز الانتقائية كانت غير متسقة. لم يثبت أن علاج التستوستيرون يحسن نتائج الاكتئاب ، أو خطر الكسر ، أو الوظيفة الإدراكية ، أو الاستجابة لمثبطات الفوسفوديستيراز ، أو النتائج السريرية لدى الرجال الأكبر سنًا. علاوة على ذلك ، لم يتم إثبات المخاطر طويلة المدى أو الفوائد السريرية للعلاج بالتستوستيرون لدى كبار السن من الرجال في تجارب ذات قوة كافية. على الرغم من عدم وجود دليل على أن هرمون التستوستيرون يسبب سرطان البروستاتا ، إلا أن هناك مخاوف من أن العلاج بالتستوستيرون قد يتسبب في نمو سرطان البروستاتا تحت الإكلينيكي. يرتبط علاج التستوستيرون بزيادة خطر الكشف عن أحداث البروستاتا (الشكل 411-7).

الشكل 411-7 التحليلات التلوية للأحداث الضائرة للقلب والأوعية الدموية والبروستاتا المرتبطة بعلاج التستوستيرون. ألف تحليل تلوي للأحداث المتعلقة بالقلب والأوعية الدموية في تجارب التستوستيرون العشوائية لمدة 12 أسبوعًا أو أكثر. ارتبط التوزيع العشوائي لهرمون التستوستيرون بزيادة كبيرة في خطر الإصابة بأحداث مرتبطة بأمراض القلب والأوعية الدموية (نسبة الأرجحية [OR] 1.54). (تم التعديل بإذن من L Xu وآخرون: علاج التستوستيرون وأحداث القلب والأوعية الدموية بين الرجال: مراجعة منهجية وتحليل تلوي للتجارب العشوائية التي تسيطر عليها الغفل BMC Med 11: 108 ، 2013). مرتبطة بفواصل الثقة 95 ٪ (CIs) في التحليل التلوي لتجارب التستوستيرون العشوائية. PSA ، مستضد البروستاتا النوعي. (تم اشتقاق البيانات من التحليل التلوي بواسطة MM Fernández-Balsells et al: J Clin Endocrinol Metab 95: 2560 ، 2010 ، وتم استنساخ الرقم بإذن من M Spitzer et al: Nat Rev Endocrinol 9: 414 ، 2013.)

أبلغت إحدى التجارب العشوائية التي أجريت على هرمون التستوستيرون في الرجال الأكبر سنًا الذين يعانون من قيود في الحركة وعبء كبير من الحالات المزمنة ، مثل مرض السكري وأمراض القلب وارتفاع ضغط الدم وفرط شحميات الدم ، عن عدد أكبر من الأحداث القلبية الوعائية لدى الرجال الذين تم اختيارهم عشوائيًا لذراع التستوستيرون في الدراسة مقارنةً بأولئك الذين تم اختيارهم بشكل عشوائي. لذراع الدواء الوهمي. منذ ذلك الحين ، أبلغ تحليلين كبيرين بأثر رجعي لقواعد بيانات المرضى عن تكرار أعلى لأحداث القلب والأوعية الدموية ، بما في ذلك احتشاء عضلة القلب ، لدى الرجال الأكبر سنًا المصابين بأمراض القلب الموجودة مسبقًا (الشكل 411-7).

لا يُنصح بفحص السكان لجميع الرجال الأكبر سنًا لمعرفة مستويات هرمون التستوستيرون المنخفضة ، ويجب أن يقتصر الاختبار على الرجال الذين لديهم أعراض أو سمات جسدية تُعزى إلى نقص الأندروجين. لا ينصح بعلاج التستوستيرون لجميع كبار السن من الرجال الذين يعانون من انخفاض مستويات هرمون التستوستيرون. في الرجال الأكبر سنًا الذين يعانون من أعراض نقص الأندروجين ، والذين تقل مستويات هرمون التستوستيرون لديهم عن 200 نانوغرام / ديسيلتر ، يمكن النظر في علاج التستوستيرون على أساس فردي ويجب أن يتم إجراؤه بعد مناقشة دقيقة للمخاطر والفوائد (انظر "استبدال التستوستيرون" أدناه).

يتم الحفاظ على مورفولوجيا الخصية ، وإنتاج السائل المنوي ، والخصوبة حتى سن الشيخوخة عند الرجال. على الرغم من الإعراب عن القلق بشأن الزيادات المرتبطة بالعمر في طفرات الخلايا الجرثومية وضعف آليات إصلاح الحمض النووي ، لا يوجد دليل واضح على أن تواتر اختلال الصبغيات الصبغية يزداد في الحيوانات المنوية لكبار السن من الرجال.ومع ذلك ، فإن حدوث الأمراض الجسدية السائدة ، مثل الودانة ، وداء البوليبات القولونية ، ومتلازمة مارفان ، ومتلازمة أبيرت ، يزيد في نسل الرجال المتقدمين في العمر ، بما يتفق مع انتقال الطفرات المغلوطة المتفرقة. قد يرتبط عمر الأب المتقدم بزيادة معدلات طفرات دي نوفو ، مما قد يساهم في زيادة خطر الإصابة بأمراض النمو العصبي مثل الفصام والتوحد. يمكن أن تؤدي الطفرات الجسدية في الخلايا الجرثومية الذكرية التي تعزز تكاثر الخلايا الجرثومية إلى توسع داخل الخصية لخطوط استنساخ متحولة ، وبالتالي تفضيل انتشار الخلايا الجرثومية التي تحمل هذه الطفرات المسببة للأمراض وتزيد من خطر حدوث طفرات في نسل الآباء الأكبر سنًا ( فرضية "اختيار الحيوانات المنوية الأنانية").

نهج للمريض:
نقص الأندروجين

غالبًا ما يتميز قصور الغدد التناسلية بانخفاض الدافع الجنسي ، وانخفاض معدل النشاط الجنسي ، وعدم القدرة على الحفاظ على الانتصاب ، وانخفاض نمو اللحية ، وفقدان كتلة العضلات ، وانخفاض حجم الخصية ، والتثدي. يعد ضعف الانتصاب ونقص الأندروجين من الاضطرابات السريرية المتميزة التي يمكن أن تتعايش عند الرجال في منتصف العمر وكبار السن. يعاني أقل من 10٪ من مرضى ضعف الانتصاب من نقص هرمون التستوستيرون. وبالتالي ، من المفيد تقييم الرجال الذين يعانون من ضعف الانتصاب بسبب نقص الأندروجين. باستثناء الحالات الشديدة ، قد يكون من الصعب تمييز هذه المظاهر السريرية لنقص الأندروجين عن التغيرات التي تحدث مع الشيخوخة الطبيعية. علاوة على ذلك ، قد يتطور نقص الأندروجين تدريجياً. أفادت العديد من الدراسات الوبائية ، مثل دراسة فرامنغهام للقلب ، ودراسة شيخوخة الذكور في ولاية ماساتشوستس ، ودراسة بالتيمور الطولية للشيخوخة ، ودراسة كسور هشاشة العظام لدى الرجال ، عن ارتفاع معدل انتشار مستويات هرمون التستوستيرون المنخفضة لدى الرجال في منتصف العمر وكبار السن. يجب التمييز بين الانخفاض المرتبط بالعمر في هرمون التستوستيرون عن قصور الغدد التناسلية الكلاسيكي بسبب أمراض الخصيتين والغدة النخامية وما تحت المهاد.

عندما توحي الأعراض أو السمات السريرية بنقص محتمل في الأندروجين ، يبدأ التقييم المختبري بقياس التستوستيرون الكلي ، ويفضل أن يكون ذلك في الصباح باستخدام مقايسة موثوقة ، مثل LC-MS / MS التي تمت معايرتها وفقًا لمعيار التستوستيرون الدولي (الشكل. 411-6). إن انخفاض مستوى التستوستيرون الكلي باستمرار و 300 نانوغرام / ديسيلتر المقاسة بمقايسة موثوقة ، بالاقتران مع الأعراض ، هو دليل على نقص هرمون التستوستيرون. إن مستوى هرمون التستوستيرون في الصباح الباكر & gt400 نانوغرام / ديسيلتر يجعل تشخيص نقص الأندروجين غير محتمل. في الرجال الذين تتراوح مستويات هرمون التستوستيرون لديهم بين 200 و 400 نانوغرام / ديسيلتر ، يجب تكرار مستوى هرمون التستوستيرون الكلي ويجب قياس مستوى هرمون التستوستيرون الحر. في الرجال الأكبر سنًا والمرضى الذين يعانون من حالات سريرية أخرى مرتبطة بالتغيرات في مستويات SHBG ، يمكن أن يكون القياس المباشر لمستوى هرمون التستوستيرون الحر عن طريق غسيل الكلى المتوازن مفيدًا في الكشف عن نقص هرمون التستوستيرون.

عندما يتم تأكيد نقص الأندروجين من خلال تركيزات هرمون التستوستيرون المنخفضة باستمرار ، يجب قياس LH لتصنيف المريض على أنه مصاب بقصور الغدد التناسلية الأولي (مرتفع LH) أو الثانوي (منخفض أو طبيعي بشكل غير لائق). يشير مستوى LH المرتفع إلى أن العيب يقع في مستوى الخصية. تشمل الأسباب الشائعة لفشل الخصية الأساسي متلازمة كلاينفيلتر ، أو عدوى فيروس نقص المناعة البشرية ، أو الخصية غير المصححة ، أو عوامل العلاج الكيميائي للسرطان ، أو الإشعاع ، أو استئصال الخصية الجراحي ، أو التهاب الخصية المعدي السابق. ما لم تكن أسباب فشل الخصية الأولية معروفة ، يجب إجراء النمط النووي عند الرجال الذين يعانون من انخفاض هرمون التستوستيرون وارتفاع الهرمون اللوتيني لاستبعاد متلازمة كلاينفيلتر. الرجال الذين لديهم مستويات منخفضة من هرمون التستوستيرون ولكن مستويات هرمون LH "طبيعية بشكل غير لائق" أو منخفضة لديهم قصور الغدد التناسلية الثانوي. تشمل الأسباب الشائعة لقصور الغدد التناسلية الثانوي المكتسب الآفات التي تشغل حيزًا من السيلا ، وفرط برولاكتين الدم ، والأمراض المزمنة ، وداء ترسب الأصبغة الدموية ، والتمارين المفرطة ، واستخدام الستيرويدات الابتنائية الأندروجينية ، والمواد الأفيونية ، والماريجوانا ، والقشرانيات السكرية ، والكحول. يمكن أن يساعد قياس فحص PRL و MRI لمنطقة الغدة النخامية - النخامية في استبعاد وجود آفة تشغل حيزًا. يتم تصنيف المرضى الذين تم استبعاد الأسباب المعروفة لقصور الغدد التناسلية قصور الغدد التناسلية لديهم على أنهم مصابون بـ IHH. ليس من غير المعتاد أن يتم تشخيص الأسباب الخلقية لقصور الغدد التناسلية الخلقية ، مثل متلازمة كالمان ، عند الشباب.

GONADOTROPINS

يستخدم علاج الجونادوتروبين لتأسيس أو استعادة الخصوبة في المرضى الذين يعانون من نقص الجونادوتروبين لأي سبب. تتوفر العديد من مستحضرات الغدد التناسلية. يحتوي الغدد التناسلية البشرية بعد انقطاع الطمث (hMG المنقى من بول النساء بعد سن اليأس) على 75 وحدة دولية FSH و 75 وحدة دولية LH لكل قارورة. hCG (المنقى من بول النساء الحوامل) له نشاط قليل من FSH ويشبه LH في قدرته على تحفيز إنتاج هرمون التستوستيرون بواسطة خلايا Leydig. المؤتلف LH متاح الآن. بسبب حساب hMG ، يبدأ العلاج عادةً بـ hCG وحده ، ويتم إضافة hMG لاحقًا لتعزيز المراحل المعتمدة على FSH لتطور الحيوانات المنوية. يتوفر الآن FSH البشري المؤتلف (hFSH) ولا يمكن تمييزه عن hFSH البولي المنقى في نشاطه البيولوجي والحركية الدوائية في المختبر وفي الجسم الحي ، على الرغم من أن الوحدة الفرعية الناضجة لـ hFSH المؤتلف تحتوي على سبعة أحماض أمينية أقل. يتوفر hFSH المؤتلف في أمبولات تحتوي على 75 وحدة دولية (

7.5 ميكروغرام من FSH) ، والتي تمثل & gt99٪ من محتوى البروتين. بمجرد استعادة تكوين الحيوانات المنوية باستخدام العلاج المشترك من FSH و LH ، غالبًا ما تكون قوات حرس السواحل الهايتية وحدها كافية للحفاظ على تكوين الحيوانات المنوية.

على الرغم من استخدام مجموعة متنوعة من نظم العلاج ، فإن جرعة بداية معقولة من 1000 إلى 2000 وحدة دولية من هرمون hCG أو LH البشري المؤتلف (rhLH) الذي يتم إعطاؤه عن طريق الحقن العضلي ثلاث مرات أسبوعياً. يجب قياس مستويات التستوستيرون بعد 6-8 أسابيع وبعد 48-72 ساعة بعد حقن hCG أو rhLH ، يجب تعديل جرعة hCG / rhLH للوصول إلى مستويات هرمون التستوستيرون في النطاق الطبيعي المتوسط. يجب مراقبة أعداد الحيوانات المنوية على أساس شهري. قد يستغرق الأمر عدة أشهر لاستعادة تكوين الحيوانات المنوية ، لذلك من المهم تحذير المرضى مسبقًا بشأن الطول المحتمل للعلاج ونفقاته وتقديم تقديرات متحفظة لمعدلات النجاح. إذا كانت مستويات هرمون التستوستيرون في النطاق الطبيعي المتوسط ​​ولكن تركيزات الحيوانات المنوية منخفضة بعد 6 أشهر من العلاج باستخدام قوات حرس السواحل الهايتية وحدها ، فيجب إضافة FSH. يمكن القيام بذلك باستخدام hMG أو hFSH البولي عالي النقاء أو hFSH المؤتلف. اختيار جرعة FSH تجريبي. من الممارسات الشائعة البدء بإضافة 75 وحدة دولية من FSH ثلاث مرات كل أسبوع بالتزامن مع حقن hCG / rhLH. إذا كانت كثافة الحيوانات المنوية لا تزال منخفضة بعد 3 أشهر من العلاج المشترك ، فيجب زيادة جرعة FSH إلى 150 وحدة دولية. من حين لآخر ، قد يستغرق استعادة تكوين الحيوانات المنوية ≥18-24 شهرًا.

أفضل متنبئين للنجاح باستخدام علاج موجهة الغدد التناسلية في الرجال المصابين بنقص الغدد التناسلية هما حجم الخصية عند العرض ووقت البدء. بشكل عام ، الرجال الذين لديهم أحجام خصية و GT8 مل لديهم معدلات استجابة أفضل من أولئك الذين لديهم أحجام خصية و GT4 مل. المرضى الذين أصبحوا مصابين بنقص الغدد التناسلية بعد البلوغ يعانون من معدلات نجاح أعلى من أولئك الذين لم يسبق لهم أن خضعوا لتغيرات البلوغ. يمكن عادةً إعادة تكوين الحيوانات المنوية عن طريق قوات حرس السواحل الهايتية وحدها ، مع معدلات نجاح عالية للرجال الذين يعانون من قصور الغدد التناسلية بعد البلوغ. إن وجود شذوذ أولي في الخصية ، مثل الخصية الخفية ، سيضعف استجابة الخصية للعلاج بموجهة الغدد التناسلية. لا يمنع علاج الأندروجين السابق الاستجابة اللاحقة للعلاج بموجهة الغدد التناسلية ، على الرغم من أن بعض الدراسات تشير إلى أنه قد يخفف من الاستجابة للعلاج اللاحق بموجبه الغدد التناسلية.

استبدال التستوستيرون

يشار إلى العلاج بالأندروجين لإعادة مستويات هرمون التستوستيرون إلى طبيعتها لتصحيح سمات نقص الأندروجين. يحسن استبدال التستوستيرون الرغبة الجنسية ويزيد النشاط الجنسي الكلي من الطاقة وكتلة العضلات الخالية من الدهون وكثافة العظام ويقلل من كتلة الدهون. تم إثبات فوائد العلاج ببدائل التستوستيرون فقط لدى الرجال الذين وثقوا نقص الأندروجين ، كما يتضح من مستويات هرمون التستوستيرون التي تقل كثيرًا عن الحد الأدنى الطبيعي.

يتوفر التستوستيرون في مجموعة متنوعة من التركيبات ذات الحرائك الدوائية المميزة (الجدول 411-3). التستوستيرون بمثابة prohormone ويتم تحويله إلى 17β-استراديول بواسطة أروماتاز ​​وإلى 5α-dihydrotestosterone بواسطة الستيرويد 5α-reductase. لذلك ، عند تقييم تركيبات التستوستيرون ، من المهم النظر فيما إذا كانت الصيغة المستخدمة يمكن أن تحقق تركيزات الاستراديول الفيزيولوجي و DHT ، بالإضافة إلى تركيزات التستوستيرون الطبيعية. على الرغم من أن تركيزات التستوستيرون في الطرف الأدنى من النطاق الطبيعي للذكور يمكن أن تستعيد الوظيفة الجنسية ، إلا أنه ليس من الواضح ما إذا كانت مستويات هرمون التستوستيرون المنخفضة الطبيعية يمكن أن تحافظ على كثافة المعادن في العظام وكتلة العضلات. التوصية الحالية هي استعادة مستويات هرمون التستوستيرون إلى المعدل الطبيعي المتوسط.

الصيدلة السريرية لبعض تركيبات التستوستيرون

تُمتص مشتقات التستوستيرون التيستوستيرون عن طريق الفم جيدًا بعد تناوله عن طريق الفم ، ولكنها تتحلل بسرعة أثناء المرور الأول عبر الكبد. لذلك ، من الصعب تحقيق مستويات ثابتة من هرمون التستوستيرون في الدم بعد تناول التستوستيرون البلوري عن طريق الفم. مشتقات 17α-Alkylated من هرمون التستوستيرون (على سبيل المثال ، 17α-methyl testosterone ، oxandrolone ، fluoxymesterone) مقاومة نسبيًا للتدهور الكبدي ويمكن تناولها عن طريق الفم ، بسبب احتمالية السمية الكبدية ، بما في ذلك اليرقان الركودي ، وداء peliosis ، والورم الكبدي. لا تستخدم لاستبدال التستوستيرون. الوذمة الوعائية الوراثية بسبب نقص C1 esterase هي الاستثناء الوحيد لهذه التوصية العامة في هذه الحالة ، الأندروجينات 17α-alkylated عن طريق الفم مفيدة لأنها تحفز التوليف الكبدي لمثبط استريز C1.

أشكال التستوستيرون القابلة للحقن إن استرة التستوستيرون عند موضع 17-هيدروكسي يجعل الجزيء كارهًا للماء ويطيل مدة عمله. يؤدي الإطلاق البطيء لهرمون التستوستيرون من مستودع زيتي في العضلات إلى إطالة مدة عمله. وكلما طالت السلسلة الجانبية ، زادت مقاومة الإستر للماء وأطول مدة العمل. وبالتالي ، فإن التستوستيرون إينونثات ، سيبيونات ، وندكانوات مع سلاسل جانبية أطول لها مدة عمل أطول من بروبيونات التستوستيرون. في غضون 24 ساعة بعد الإعطاء العضلي لـ 200 ملغ من التستوستيرون إينونثات أو سيبيونات ، ترتفع مستويات هرمون التستوستيرون إلى النطاق العالي الطبيعي أو فوق الفسيولوجي ثم تنخفض تدريجياً إلى نطاق قصور الغدد التناسلية خلال الأسبوعين التاليين. ينتج عن نظام نصف شهري من التستوستيرون إينونثات أو سيبيونات حدوث ارتفاعات وانخفاضات في مستويات هرمون التستوستيرون المصحوبة بتغيرات في الحالة المزاجية للمريض ، والرغبة الجنسية ، ومستوى الطاقة. تتشابه حركيات التستوستيرون إينونثات وسيبيونات. مستويات استراديول و DHT طبيعية إذا كان استبدال التستوستيرون فسيولوجيًا.

لصقة التستوستيرون عبر الجلد يمكن لصقة التستوستيرون غير التناسلية ، عند وضعها بجرعة مناسبة ، أن تجعل مستويات التستوستيرون و DHT والإستراديول طبيعية بعد 4-12 ساعة بعد التطبيق. يتم استعادة الوظيفة الجنسية والرفاهية عند الرجال الذين يعانون من نقص الأندروجين والذين يعالجون بالرقعة غير التناسلية. قد لا تكون رقعة واحدة بحجم 5 ملغ كافية لزيادة هرمون التستوستيرون إلى المعدل الطبيعي للذكور في جميع الرجال الذين يعانون من قصور الغدد التناسلية ، وقد يحتاج بعض المرضى إلى لصقتين بحجم 5 ملغ يوميًا لتحقيق تركيزات التستوستيرون المستهدفة. قد يترافق استخدام لصقات التستوستيرون مع تهيج الجلد لدى بعض الأفراد.

جل التستوستيرون يمكن للعديد من مواد التستوستيرون عبر الجلد (على سبيل المثال ، Androgel و Testim و Fortesta و Axiron) ، عند وضعها موضعياً على الجلد بجرعات مناسبة (الجدول 411-3) ، الحفاظ على تركيزات التستوستيرون الكلية والحرة في المعدل الطبيعي عند الرجال الذين يعانون من قصور الغدد التناسلية. التوصيات الحالية هي أن تبدأ بجرعة أولية معتمدة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية وتعديل الجرعة بناءً على مستويات هرمون التستوستيرون. تشمل مزايا هلام التستوستيرون سهولة التطبيق ومرونة الجرعات. مصدر القلق الرئيسي هو احتمال النقل غير المقصود للجيل إلى شريك جنسي أو إلى أطفال قد يكونون على اتصال وثيق بالمريض. نسبة تركيزات DHT إلى التستوستيرون أعلى لدى الرجال المعالجين بهلام التستوستيرون مقارنة بالرجال الأصحاء. أيضًا ، هناك تباين كبير داخل وبين الأفراد في مستويات هرمون التستوستيرون في الدم لدى الرجال الذين عولجوا بالجيل عبر الجلد بسبب الاختلافات في الامتصاص عبر الجلد وتصفية التستوستيرون بالبلازما. لذلك ، قد تكون هناك حاجة لمراقبة مستويات هرمون التستوستيرون في الدم وتعديل الجرعات المتعددة لتحقيق مستويات هرمون التستوستيرون والحفاظ عليها في النطاق المستهدف.

التستوستيرون اللاصق الشدق تمت الموافقة على قرص التستوستيرون الشدقي ، الذي يلتصق بالغشاء المخاطي الشدقي ويطلق هرمون التستوستيرون كما يذوب ببطء. بعد الاستخدام مرتين يوميًا لأقراص 30 ملغ ، يتم الحفاظ على مستويات هرمون التستوستيرون في الدم ضمن النطاق الطبيعي للذكور في غالبية الرجال الذين يعانون من قصور الغدد التناسلية. تشمل الآثار الضارة تقرح الشدق ومشاكل اللثة في عدد قليل من الموضوعات. لم يتم دراسة تأثير الطعام والتنظيف على الامتصاص بالتفصيل.

يمكن إدخال غرسات التستوستيرون البلوري في النسيج تحت الجلد عن طريق مبزل من خلال شق صغير في الجلد. يتم إطلاق التستوستيرون عن طريق التآكل السطحي للزرع ويتم امتصاصه في الدوران الجهازي. يمكن أن يحافظ اثنان إلى ستة غرسات 200 ملغ على هرمون التستوستيرون في النطاق الطبيعي المتوسط ​​إلى العالي لمدة تصل إلى 6 أشهر. تشمل العوائق المحتملة شق الجلد للإدخال والإزالة والبثق والتليف العفوي في موقع الزرع.

تركيبات التستوستيرون غير متوفرة في الولايات المتحدة التيستوستيرون undecanoate ، عند تناوله عن طريق الفم في حمض الأوليك ، يتم امتصاصه بشكل تفضيلي من خلال الأوعية اللمفاوية في الدورة الدموية الجهازية ويتم تجنبه من التدهور الأول في الكبد. عادةً ما يتم استخدام جرعات 40-80 مجم عن طريق الفم ، مرتين أو ثلاث مرات يوميًا. ومع ذلك ، فإن الاستجابات السريرية متغيرة ودون المستوى الأمثل. تكون نسب DHT إلى هرمون التستوستيرون أعلى في الرجال الذين يعانون من قصور الغدد التناسلية الذين يعالجون باستخدام هرمون التستوستيرون الفموي undecanoate ، مقارنةً بالرجال eugonadal.

بعد التحضير الأولي ، undecanoate التستوستيرون طويل المفعول في الزيت ، عند تناوله عن طريق الحقن العضلي كل 12 أسبوعًا ، يحافظ على هرمون التستوستيرون في الدم ، والإستراديول ، و DHT في النطاق الطبيعي للذكور ويصحح أعراض نقص الأندروجين في غالبية الرجال المعالجين. ومع ذلك ، فإن حجم الحقن الكبير (4 مل) هو عيبه النسبي.

تركيبات الأندروجين الجديدة قيد التطوير عدد من تركيبات الأندروجين ذات الحرائك الدوائية الأفضل أو ملفات تعريف النشاط الأكثر انتقائية. يمكن أن يحافظ الإستر طويل المفعول ، التستوستيرون أونديكانوات ، عند حقنه في العضل ، على تركيزات التستوستيرون المنتشرة في نطاق الذكور لمدة 7-12 أسبوعًا. أثبتت التجارب السريرية الأولية جدوى إدارة هرمون التستوستيرون عن طريق الطرق تحت اللسان أو الشدق. 7α-Methyl-19-nortestosterone هو الأندروجين الذي لا يمكن تخفيضه بمقدار 5α لذلك ، بالمقارنة مع هرمون التستوستيرون ، له نشاط ناهض أكبر نسبيًا في تثبيط العضلات والغدد التناسلية ولكن نشاط أقل على البروستاتا.

مُعدِّلات AR الانتقائية (SARMs) هي فئة من روابط AR التي تربط AR وتعرض إجراءات انتقائية للأنسجة. تقدم عدد من SARMs غير الستيرويدية التي تعمل كمنبهات كاملة للعضلات والعظام وتجنب البروستاتا بدرجات متفاوتة إلى المرحلة الثالثة من التجارب البشرية. لا تعمل SARMs غير الستيرويدية كركائز لأي من الستيرويد 5α-reductase أو CYP19 aromatase. يؤدي ارتباط SARM إلى AR إلى إحداث تغييرات توافقية محددة في بروتين AR ، والذي يعدل بعد ذلك تفاعلات البروتين والبروتين بين AR ومُنظمه ، مما يؤدي إلى تنظيم خاص بالأنسجة للتعبير الجيني.

يتم تقييم الاستخدامات الدوائية للأندروجينات Androgens و SARM كعلاجات ابتنائية للقيود الوظيفية المرتبطة بالشيخوخة والأمراض المزمنة. تزيد مكملات التستوستيرون من كتلة العضلات الهيكلية ، والقوة الإرادية القصوى ، وقوة العضلات لدى الرجال الأصحاء ، والرجال الذين يعانون من قصور الغدد التناسلية ، والرجال الأكبر سنًا الذين يعانون من انخفاض مستويات هرمون التستوستيرون ، والرجال المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية الذين يعانون من فقدان الوزن ، والرجال الذين يتلقون الجلوكوكورتيكويد. ترتبط هذه التأثيرات الابتنائية لهرمون التستوستيرون بجرعة التستوستيرون والتركيزات المنتشرة. أكدت المراجعات المنهجية أن علاج هرمون التستوستيرون للرجال المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية مع فقدان الوزن يعزز تحسينات في وزن الجسم ، وكتلة الجسم النحيل ، وقوة العضلات ، ومؤشرات الاكتئاب ، مما يؤدي إلى التوصية بأن التستوستيرون يعتبر علاجًا مساعدًا في الرجال المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية. يعانون من فقدان الوزن غير المبرر ولديهم مستويات منخفضة من هرمون التستوستيرون. وبالمثل ، في الرجال الذين عولجوا بالسكر الجلوكورتيكويد ، ينبغي النظر في علاج التستوستيرون للحفاظ على كتلة العضلات وقوتها وكثافة المعادن في عظام العمود الفقري. من غير المعروف ما إذا كان علاج التستوستيرون لكبار السن من الرجال الذين يعانون من قيود وظيفية آمنًا وفعالًا في تحسين الوظيفة البدنية والحيوية ونوعية الحياة المرتبطة بالصحة وتقليل الإعاقة. شجعت المخاوف بشأن الآثار الضارة المحتملة لهرمون التستوستيرون على معدلات الأحداث في البروستاتا والقلب والأوعية الدموية ، على تطوير SARMs التي تعتبر الابتنائية بشكل تفضيلي وتجنب البروستاتا.

يؤدي تناول التستوستيرون إلى تضخم كل من النوعين 1 و 2 من الألياف ويزيد من الخلايا الساتلية (الخلايا السلفية العضلية) وعدد النوى العضلية. تعزز الأندروجينات تمايز الخلايا السلفية متعددة القدرات في السلالة العضلية وتمنع تمايزها في النسب الدهنية. قد يكون لهرمون التستوستيرون تأثيرات إضافية على تكاثر الخلايا الساتلية وتخليق البروتين العضلي ، مما قد يساهم في زيادة كتلة العضلات الهيكلية.

توجد مؤشرات أخرى لعلاج الأندروجين في مرضى مختارين يعانون من فقر الدم بسبب فشل نخاع العظام (وهو مؤشر تم استبداله إلى حد كبير بالإريثروبويتين) أو للوذمة الوعائية الوراثية.

وسائل منع الحمل الهرمونية للذكور استنادًا إلى الإدارة المشتركة لمثبطات هرمون التستوستيرون وجرعات الغدد التناسلية. أظهرت تجارب الفعالية متعددة المراكز التي تدعمها منظمة الصحة العالمية أن كبت تكوين الحيوانات المنوية إلى فقد النطاف أو قلة النطاف الشديدة (& lt3 مليون / مل) عن طريق إعطاء التستوستيرون إينونثات للرجال يؤدي إلى وسائل منع حمل عالية الفعالية. بسبب القلق بشأن الآثار الضارة طويلة المدى لجرعات التستوستيرون فوق الفسيولوجية ، يتم التحقيق في الأنظمة التي تجمع بين مثبطات الغدد التناسلية الأخرى ، مثل مضادات GnRH والبروجستين مع جرعات بديلة من هرمون التستوستيرون.etonogestrel عن طريق الفم يوميًا بالاشتراك مع ديكانوات التستوستيرون العضلي كل 4-6 أسابيع بسبب فقد النطاف أو قلة النطاف الشديدة (كثافة الحيوانات المنوية & lt1 مليون / مل) في 99 ٪ من الرجال المعالجين خلال فترة سنة واحدة. ارتبط هذا النظام بزيادة الوزن ، وحجم الخصية المتوفى ، وانخفاض كوليسترول البروتين الدهني عالي الكثافة (HDL) في البلازما ، ولم يتم إثبات سلامته على المدى الطويل. SARMs التي تعد مثبطات gonadotropins أكثر فاعلية من هرمون التستوستيرون وتجنيب البروستاتا تبشر بإمكانياتها في منع الحمل.

الأنظمة الموصى بها لاستبدال الأندروجين تُعطى إسترات التستوستيرون عادةً بجرعات 75-100 مجم في العضل كل أسبوع ، أو 150-200 مجم كل أسبوعين. يمكن وضع رقعة أو اثنتين من لصقات التستوستيرون غير التناسلية بحجم 5 ملغ يوميًا على جلد الظهر أو الفخذ أو أعلى الذراع بعيدًا عن مناطق الضغط. عادة ما يتم تطبيق هلام التستوستيرون على منطقة مغطاة من الجلد عند الجرعات الأولية التي تختلف باختلاف التركيبة ، يجب على المرضى غسل أيديهم بعد تطبيق الجل. عادة ما يتم وضع أقراص التستوستيرون الشدقية اللاصقة الحيوية بجرعة 30 مجم مرتين يوميًا على الغشاء المخاطي الشدقي.

إثبات فعالية العلاج ببدائل التستوستيرون نظرًا لعدم توفر علامة مفيدة سريريًا لعمل الأندروجين ، يظل هدف العلاج هو استعادة مستويات هرمون التستوستيرون إلى المعدل الطبيعي المتوسط. قياسات LH و FSH ليست مفيدة في تقييم مدى كفاية استبدال التستوستيرون. يجب قياس هرمون التستوستيرون بعد 3 أشهر من بدء العلاج لتقييم مدى كفاية العلاج. هناك تباين كبير بين الأفراد في مستويات هرمون التستوستيرون في الدم ، خاصة مع المواد الهلامية عبر الجلد ، ويفترض أن ذلك يرجع إلى الاختلافات الجينية في تصفية التستوستيرون والامتصاص عبر الجلد. في المرضى الذين يعالجون بهرمون التستوستيرون إينونثات أو سيبيونات ، يجب أن تكون مستويات هرمون التستوستيرون 350-600 نانوغرام / ديسيلتر بعد أسبوع من الحقن. إذا كانت مستويات هرمون التستوستيرون خارج هذا النطاق ، فيجب إجراء تعديلات إما في الجرعة أو في الفترة الفاصلة بين الحقن. يجب أن تكون مستويات هرمون التستوستيرون في النطاق الطبيعي المتوسط ​​(500-700 نانوغرام / ديسيلتر) من 4 إلى 12 ساعة بعد التطبيق عند الرجال الذين يخضعون للعلاج بالرقعة الجلدية أو الجل أو التستوستيرون الشدقي. إذا كانت مستويات هرمون التستوستيرون خارج هذا النطاق ، فيجب تعديل الجرعة. غالبًا ما تكون تعديلات الجرعة المتعددة ضرورية لتحقيق مستويات هرمون التستوستيرون في النطاق العلاجي المطلوب.

تعد استعادة الوظيفة الجنسية والخصائص الجنسية الثانوية والطاقة والرفاهية والحفاظ على صحة العضلات والعظام أهدافًا مهمة للعلاج ببدائل التستوستيرون. يجب أن يُسأل المريض عن الرغبة والنشاط الجنسي ، ووجود الانتصاب في الصباح الباكر ، والقدرة على تحقيق الانتصاب والحفاظ عليه بشكل كافٍ للجماع. يستمر بعض الرجال الذين يعانون من قصور الغدد التناسلية في الشكوى من الخلل الوظيفي الجنسي حتى بعد إجراء استبدال التستوستيرون ، وقد يستفيد هؤلاء المرضى من الاستشارة. نمو الشعر استجابة لاستبدال الأندروجين متغير ويعتمد على العرق. قد يجد الرجال المصابون بقصور الغدد التناسلية المصابون بنقص الأندروجين في مرحلة ما قبل البلوغ والذين يبدأون العلاج بالتستوستيرون في أواخر العشرينات أو الثلاثينيات من العمر ، صعوبة في التكيف مع حياتهم الجنسية المكتشفة حديثًا وقد يستفيدون من الاستشارة. إذا كان للمريض شريك جنسي ، فيجب إشراك الشريك في الاستشارة بسبب التغيرات الجسدية والجنسية الدراماتيكية التي تحدث مع علاج الأندروجين.

موانع استعمال الأندروجين يُمنع استعمال التستوستيرون في الرجال الذين لديهم تاريخ للإصابة بسرطان البروستاتا أو سرطان الثدي (الجدول 411-4). لا ينبغي إعطاء علاج التستوستيرون دون مزيد من التقييم في المسالك البولية للرجال الذين يعانون من عقيدة البروستاتا الملموسة أو متصلبة للرجال الذين لديهم مستويات مستضد خاص بالبروستاتا و gt4 نانوغرام / مل أو & gt3 نانوغرام / مل في الرجال المعرضين لخطر كبير للإصابة بسرطان البروستاتا مثل الأمريكيين الأفارقة أو الرجال مع أقارب من الدرجة الأولى مصابين بسرطان البروستاتا أو للرجال الذين يعانون من أعراض حادة في المسالك البولية (جمعية المسالك البولية الأمريكية تنخفض درجة أعراض المسالك البولية و GT19). لا ينبغي إعطاء بدائل التستوستيرون للرجال الذين يعانون من خط الهيماتوكريت الأساسي 50٪ ، أو انقطاع النفس الانسدادي النومي الحاد غير المعالج ، أو قصور القلب الاحتقاني غير المنضبط أو الذي يتم التحكم فيه بشكل سيئ ، أو احتشاء عضلة القلب ، أو السكتة الدماغية ، أو متلازمة الشريان التاجي الحادة في الأشهر الستة السابقة.

الشروط التي ترتبط فيها إدارة التستوستيرون بخطر النتائج السلبية


بيولوجيا السمنة

الشكل 411-1 أحداث Pubertal في الذكور. تصنيفات النضج الجنسي للأعضاء التناسلية وشعر العانة وتنقسم إلى خمس مراحل. (من WA Marshall ، JM Tanner: الاختلافات في نمط تغيرات البلوغ عند الأولاد. Arch Dis Child 45:13 ، 1970.)

تتميز المراحل المبكرة من سن البلوغ بارتفاعات ليلية في LH و FSH. عادة ما يكون نمو الخصيتين هو أول علامة على البلوغ ، مما يعكس زيادة في حجم النبيبات المنوية. تؤدي زيادة مستويات هرمون التستوستيرون إلى تعميق الصوت وزيادة نمو العضلات. يؤدي تحويل هرمون التستوستيرون إلى DHT إلى نمو الأعضاء التناسلية الخارجية وشعر العانة. يحفز DHT أيضًا نمو شعر البروستاتا والوجه ويبدأ في تراجع خط الشعر الصدغي. تحدث طفرة النمو عند حجم الخصية حوالي 10-12 مل. يزيد هرمون النمو في وقت مبكر من سن البلوغ ويتم تحفيزه جزئيًا عن طريق ارتفاع المنشطات التناسلية. يزيد هرمون النمو من مستوى عامل النمو الشبيه بالأنسولين I (IGF-I) ، مما يعزز نمو العظام الخطي. يؤدي التعرض البلوغ المطول للستيرويدات التناسلية (بشكل رئيسي استراديول) في النهاية إلى إغلاق المشاشية ويحد من نمو العظام بشكل أكبر.

تنظيم وظيفة الخصيتين

تنظيم محور HYPOTHALAMIC-PITUITARY-TESTIS AXIS في الرجل البالغ

Hypothalamic GnRH ينظم إنتاج الغدد التناسلية النخامية LH و FSH (الشكل 411-2) . يتم إطلاق GnRH في نبضات منفصلة كل ساعتين تقريبًا ، مما ينتج عنه نبضات مقابلة من LH و FSH. هذه النبضات الهرمونية الديناميكية مسؤولة جزئيًا عن الاختلافات الواسعة في الهرمون اللوتيني والتستوستيرون ، حتى داخل الفرد نفسه. يعمل LH بشكل أساسي على خلية Leydig لتحفيز تخليق هرمون التستوستيرون. يتم التوسط في التحكم التنظيمي لتخليق الأندروجين عن طريق التغذية المرتدة للتستوستيرون والإستروجين على كل من الوطاء والغدة النخامية. يعمل هرمون FSH على خلية سيرتولي لتنظيم تكوين الحيوانات المنوية وإنتاج منتجات سيرتولي مثل إنزيم ب ، الذي يعمل على قمع الغدة النخامية بشكل انتقائي. على الرغم من مسارات Leydig و Sertoli التي تنظمها خلايا Leydig و Sertoli المتميزة إلى حد ما ، فإن وظيفة الخصية تتكامل على عدة مستويات: GnRH ينظم تكوين الحيوانات المنوية لموجهة الغدد التناسلية ويتطلب مستويات عالية من هرمون التستوستيرون والعديد من التفاعلات الباركرين بين خلايا Leydig و Sertoli ضرورية لوظيفة الخصية الطبيعية.

الشكل 411-2 محور موجهة الغدد التناسلية النخامية البشرية ، هيكل الخصية والنبيبات المنوية. ه2، 17β-estradiol DHT ، dihydrotestosterone FSH ، الهرمونات المنشطة للجريب GnRH ، LH المطلق لموجهة الغدد التناسلية ، الهرمون اللوتيني.

خلية ليديج: تخليق الأندروجين

يرتبط LH بمستقبلات غشاءه السبعة المقترنة بالبروتين G لتنشيط مسار AMP الدوري. تحفيز مستقبلات LH شارعتآكل أفاتن صبروتين إيجوري (StAR) ، جنبًا إلى جنب مع العديد من الإنزيمات الستيرويدية المشاركة في تخليق الأندروجين. تسبب طفرات مستقبلات LH نقص تنسج خلايا Leydig أو عدم تكوينها ، مما يؤكد أهمية هذا المسار لتنمية خلايا Leydig ووظيفتها. عملية تحديد المعدل في تخليق التستوستيرون هي توصيل الكوليسترول بواسطة بروتين StAR إلى غشاء الميتوكوندريا الداخلي. مستقبل البنزوديازيبين المحيطي ، وهو بروتين مرتبط بالكوليسترول في الميتوكوندريا ، هو أيضًا منظم حاد لتكوين الستيرويد في خلايا Leydig. يتم تلخيص الخطوات الأنزيمية الخمس الرئيسية التي ينطوي عليها تخليق التستوستيرون في الشكل 411-3 . بعد نقل الكوليسترول إلى الميتوكوندريا ، يعد تكوين البريغنينولون بواسطة CYP11A1 (إنزيم انقسام السلسلة الجانبية) خطوة إنزيمية مقيدة. يتم تحفيز تفاعلات 17α-hydroxylase و 17،20-lyase بواسطة إنزيم واحد ، CYP17 التعديل اللاحق للترجمة (الفسفرة) لهذا الإنزيم ووجود عوامل مساعدة إنزيمية معينة تمنح نشاط 17،20-لياز بشكل انتقائي في الخصية والمنطقة الشبكية من الغدة الكظرية. يمكن تحويل التستوستيرون إلى DHT الأكثر فاعلية بواسطة 5α-reductase ، أو يمكن تحويله إلى aromatized إلى estradiol بواسطة CYP19 (aromatase). تم وصف اثنين من الأشكال الإسوية من الستيرويد 5α-reductase ، SRD5A1 و SRD5A2 ، جميع الأنواع المعروفة التي تعاني من نقص اختزال 5α لديها طفرات في SRD5A2 ، الشكل السائد في البروستاتا والجلد.

شكل 411-3 المسار الكيميائي الحيوي في تحويل 27-كربون ستيرول كوليسترول إلى أندروجينات وإستروجين.

نقل التستوستيرون والتمثيل الغذائي في الذكور ، 95٪ من التستوستيرون المنتشر مشتق من إنتاج الخصية (3-10 ملغ / د). الإفراز المباشر لهرمون التستوستيرون عن طريق الغدة الكظرية والتحويل المحيطي للأندروستينيون إلى هرمون التستوستيرون معًا يمثل 0.5 مجم / يوم آخر من هرمون التستوستيرون. يتم إفراز كمية صغيرة فقط من DHT (70 ميكروغرام / يوم) مباشرة عن طريق الخصية الأكثر انتشارًا DHT مشتقًا من التحويل المحيطي لهرمون التستوستيرون. معظم الإنتاج اليومي من استراديول (

45 ميكروغرام / د) عند الرجال مشتق من التحويل المحيطي بوساطة الأروماتيز لهرمون التستوستيرون والأندروستينيون.

يرتبط هرمون التستوستيرون المنتشر ببروتيني بلازما: هرمون الجنس - الجلوبيولين المرتبط بالهرمونات الجنسية (SHBG) والألبومين (الشكل 411-4) . يربط SHBG هرمون التستوستيرون مع تقارب أكبر بكثير من الألبومين. فقط 0.5 - 3٪ من هرمون التستوستيرون غير منضم. وفقًا لفرضية "الهرمون الحر" ، يكون الجزء غير المرتبط فقط نشطًا بيولوجيًا ، ومع ذلك ، ينفصل الهرمون المرتبط بالألبومين بسهولة في الشعيرات الدموية وقد يكون متوفرًا بيولوجيًا. يمكن أيضًا استيعاب هرمون التستوستيرون المرتبط بـ SHBG من خلال حفر الالتقام عن طريق الارتباط ببروتين يسمى ميغالين. تنخفض تركيزات SHBG عن طريق الأندروجينات والسمنة ومرض السكري والأنسولين والمتلازمة الكلوية. على العكس من ذلك ، يرتبط تناول هرمون الاستروجين وفرط نشاط الغدة الدرقية والعديد من الأمراض الالتهابية المزمنة والالتهابات مثل فيروس نقص المناعة البشرية أو التهاب الكبد B و C والشيخوخة بتركيزات عالية من SHBG.

شكل 411-4 استقلاب الأندروجين وأفعاله. SHBG ، الجلوبيولين المرتبط بالهرمون الجنسي.

يتم استقلاب التستوستيرون في الغالب في الكبد ، على الرغم من حدوث بعض التدهور في الأنسجة المحيطية ، وخاصة البروستاتا والجلد. في الكبد ، يتم تحويل هرمون التستوستيرون من خلال سلسلة من الخطوات الأنزيمية التي تتضمن اختزال 5α- و 5β ، و 3α- و 3β-hydroxysteroid dehydrogenase ، و 17β-hydroxysteroid dehydrogenase إلى أندروستيرون ، إيتوكولانولون ، DHT ، و 3-α-androstanediol. تخضع هذه المركبات للجلوكورونيد أو الكبريت قبل أن تفرزها الكلى.

آلية عمل الأندروجين يمارس التستوستيرون بعضًا من آثاره البيولوجية من خلال الارتباط بمستقبلات الأندروجين ، إما مباشرة أو بعد تحويله إلى DHT بواسطة اختزال الستيرويد 5-α. لا تتطلب تأثيرات التستوستيرون على العضلات الهيكلية وتكوين الكريات الحمر والعظام عند الرجال تحويلها الإجباري إلى DHT. ومع ذلك ، فإن تحويل هرمون التستوستيرون إلى DHT ضروري لتذكير الجيب البولي التناسلي والحديبة التناسلية. يؤدي تحويل هرمون التستوستيرون إلى استراديول إلى تأثيرات إضافية لهرمون التستوستيرون على ارتشاف العظام وإغلاق المشاشية والرغبة الجنسية وبطانة الأوعية الدموية والدهون. يمكن أيضًا تحويل DHT في بعض الأنسجة عن طريق إنزيمات ديهيدروجينيز 3-keto reductase / 3β-hydroxysteroid dehydrogenase إلى 5α-androstane-3β ، 17β-diol ، وهو مركب ترابط عالي التقارب ومحفز لمستقبلات هرمون الاستروجين β.

يرتبط مستقبلات الأندروجين (AR) هيكليًا بالمستقبلات النووية للإستروجين والقشرانيات السكرية والبروجستيرون (الفصل 400 هـ) . يتم ترميز AR بواسطة جين على الذراع الطويلة للكروموسوم × وله كتلة جزيئية تبلغ حوالي 110 كيلو دالتون. تعدل المنطقة متعددة الأشكال في الطرف الأميني للمستقبل ، والتي تحتوي على عدد متغير من تكرارات الجلوتامين ، نشاط النسخ للمستقبل. يتم توزيع بروتين AR في كل من السيتوبلازم والنواة. يؤدي الارتباط الترابطي بالـ AR إلى إحداث تغييرات توافقية تسمح بتوظيف وتجميع العوامل المساعدة الخاصة بالأنسجة وتؤدي إلى انتقالها إلى النواة ، حيث ترتبط بالحمض النووي أو عوامل النسخ الأخرى المرتبطة بالفعل بالحمض النووي. وبالتالي ، فإن AR هو عامل نسخ منظم بواسطة الترابط ينظم التعبير عن الجينات المعتمدة على الأندروجين بطريقة خاصة بالأنسجة. يمكن التوسط في بعض تأثيرات الأندروجين عن طريق مسارات تحويل إشارة AR غير الذكرية. يرتبط التستوستيرون بـ AR بنصف تقارب DHT. يحتوي مجمع DHT-AR أيضًا على ثبات حراري أكبر ومعدل تفكك أبطأ من مركب التستوستيرون-AR. ومع ذلك ، فإن الأساس الجزيئي لهرمون التستوستيرون الانتقائي مقابل إجراءات DHT لا يزال غير مفسر بشكل كامل.

الأنابيب الوخيمة: التولد المنوي

الأنابيب المنوية عبارة عن حلقات ملتوية ومغلقة مع إفراغ طرفيها في الخصية الشبكية ، وهي شبكة من القنوات الصادرة الأكبر تدريجيًا والتي تشكل في النهاية البربخ (الشكل 411-2). يبلغ طول الأنابيب المنوية حوالي 600 متر وتشكل حوالي ثلثي حجم الخصية. تتشكل جدران الأنابيب من خلايا سيرتولي المستقطبة التي تضاف إلى الخلايا العضلية المحيطة بالنبيبات. تخلق التقاطعات الضيقة بين خلايا سيرتولي حاجزًا دمويًا في الخصية. تشكل الخلايا الجرثومية غالبية الظهارة المنوية (

60٪) ومدمجة بشكل وثيق داخل الامتدادات السيتوبلازمية لخلايا سيرتولي ، التي تعمل كـ "خلايا ممرضة". تتطور الخلايا الجرثومية من خلال مراحل مميزة من الانقسامات الانقسامية والانقسام الانتصافي. مجموعة من الحيوانات المنوية من النوع A تعمل كخلايا جذعية قادرة على التجديد الذاتي. يتم اشتقاق الخلايا المنوية الأولية من الحيوانات المنوية من النوع B وتخضع للانقسام الاختزالي قبل أن تتطور إلى الحيوانات المنوية التي تخضع لتكوين الحيوانات المنوية (عملية تمايز تتضمن تكثيف الكروماتين ، واكتساب الجسيم ، واستطالة السيتوبلازم ، وتشكيل الذيل) ويتم إطلاقها من خلايا سيرتولي كحيوانات منوية ناضجة . تتطلب عملية التمايز الكاملة للحيوانات المنوية الناضجة 74 يومًا. ينقل الإجراء من النوع التمعجي بواسطة الخلايا العضلية المحيطة بالنبيبات الحيوانات المنوية إلى القنوات الصادرة. تقضي الحيوانات المنوية 21 يومًا إضافيًا في البربخ ، حيث تخضع لمزيد من النضج والسعة. تنتج الخصية الطبيعية البالغة 100 مليون حيوان منوي يوميًا.

تحدث الطفرات بشكل طبيعي في FSHβ يؤكد الجين ومستقبل FSH دورًا مهمًا ، ولكن ليس أساسيًا ، لهذا المسار في تكوين الحيوانات المنوية. الإناث المصابات بهذه الطفرات يعانون من قصور الغدد التناسلية والعقم لأن بصيلات المبيض لا تنضج لدى الذكور درجات متفاوتة من انخفاض تكوين الحيوانات المنوية ، ويفترض أن ذلك بسبب ضعف وظيفة خلية سيرتولي. نظرًا لأن خلايا سيرتولي تنتج الإنزيم B ، وهو مثبط لـ FSH ، فإن تلف النبيبات المنوية (على سبيل المثال ، عن طريق الإشعاع) يسبب زيادة انتقائية في FSH. يصل التستوستيرون إلى تركيزات عالية جدًا محليًا في الخصية وهو ضروري لتكوين الحيوانات المنوية. تعتبر الإجراءات التعاونية بين FSH وهرمون التستوستيرون مهمة في تطور الانقسام الاختزالي والحيوانات المنوية. ينظم FSH والتستوستيرون بقاء الخلايا الجرثومية عبر آليات موت الخلايا المبرمج الداخلية والخارجية. قد يلعب FSH أيضًا دورًا مهمًا في دعم الحيوانات المنوية. هيليكاز الحمض النووي الريبي الخاضع للتنظيم بواسطة الغدد التناسلية (GRTH / DDX25) ، وهي عبارة عن هيليكاز موجهة للغدد التناسلية / RNA تنظمها الأندروجين ، موجودة في الخلايا الجرثومية وخلايا Leydig وقد تكون عاملاً مهمًا في تنظيم نظير نمو الخلايا الجرثومية. العديد من السيتوكينات وعوامل النمو تشارك أيضًا في تنظيم تكوين الحيوانات المنوية بواسطة آليات paracrine و autocrine. يُظهر عدد من نماذج الماوس بالضربة القاضية ضعفًا في نمو الخلايا الجرثومية أو تكوين الحيوانات المنوية ، مما ينذر بالطفرات المحتملة المرتبطة بالعقم عند الذكور. يحتوي الكروموسوم Y البشري على منطقة صغيرة كاذبة يمكن أن تتحد مع مناطق متماثلة من الكروموسوم ×. لا يتحد معظم كروموسوم Y مع الكروموسوم × ويشار إليه بالمنطقة الخاصة بالذكور في Y (MSY). يحتوي MSY على 156 وحدة نسخ تشفر لـ 26 بروتينًا ، بما في ذلك تسع عائلات من جينات متعددة النسخ الخاصة بـ Y والعديد من هذه الجينات الخاصة بـ Y هي أيضًا خاصة بالخصية وضرورية لتكوين الحيوانات المنوية. الحذف الجزئي للعديد من كروموسوم Y لعامل فقد النطاف (AZF) الجينات (على سبيل المثال ، عزر ربط الحمض النووي الريبي ، RBM تم حذفه في فقد النطاف ، داز) مع قلة النطاف أو فقد النطاف.

العقم عند الذكور

توسعت خيارات العلاج لعقم الذكور بشكل كبير في السنوات الأخيرة. قصور الغدد التناسلية الثانوي قابل للغاية للعلاج باستخدام GnRH النابض أو موجهة الغدد التناسلية (انظر أدناه). ساعدت التقنيات الإنجابية مثل الإخصاب في المختبر (IVF) وحقن الحيوانات المنوية داخل الهيولى (ICSI) في توفير فرص جديدة للمرضى الذين يعانون من فشل الخصية الأولي واضطرابات نقل الحيوانات المنوية. يعتمد اختيار خيارات العلاج الأولية على تركيز الحيوانات المنوية وحركتها. يجب محاولة التدبير التوقعي في البداية عند الرجال المصابين بعقم ذكري خفيف (عدد الحيوانات المنوية 15-20 × 10 6 / مل والحركة الطبيعية). يجب أن يبدأ عقم عامل الذكور المعتدل (10-15 × 10 6 / مل و 20-40٪ حركية) بالتلقيح داخل الرحم وحده أو بالاشتراك مع علاج الشريك الأنثوي بالكلوميفين أو الجونادوتروبين ، ولكنه قد يتطلب التلقيح الاصطناعي مع الحقن المجهري أو بدونه. بالنسبة للرجال الذين يعانون من عيب شديد (عدد الحيوانات المنوية 10 × 10 6 / مل ، 10٪ حركية) ، يجب استخدام أطفال الأنابيب بالحقن المجهري أو الحيوانات المنوية المانحة.

التقييم السريري والمختبري للوظيفة الإنجابية للذكور

الفحص التاريخي والبدني

يجب أن يركز التاريخ على مراحل النمو مثل البلوغ وطفرات النمو ، بالإضافة إلى الأحداث التي تعتمد على الأندروجين مثل الانتصاب في الصباح الباكر ، وتكرار وشدة الأفكار الجنسية ، وتكرار ممارسة العادة السرية أو الجماع. على الرغم من انخفاض الرغبة الجنسية والتكرار العام للأفعال الجنسية لدى الرجال الذين يعانون من نقص الأندروجين ، فقد يحقق الرجال الشباب الذين يعانون من قصور الغدد التناسلية الانتصاب استجابةً للمثيرات البصرية المثيرة. غالبًا ما يُبلغ الرجال المصابون بنقص الأندروجين المكتسب عن انخفاض في الطاقة وزيادة التهيج.

يجب أن يركز الفحص البدني على الخصائص الجنسية الثانوية مثل نمو الشعر والتثدي وحجم الخصية والبروستاتا ونسب الطول والجسم. النسب المخصية يتم تعريفها على أنها امتداد ذراع أكبر من الارتفاع بمقدار 2 سم وتشير إلى أن نقص الأندروجين حدث قبل اندماج المشاشية. يعتمد نمو الشعر في الوجه والإبط والصدر والعانة على الأندروجين ، ومع ذلك ، قد لا تكون التغييرات ملحوظة ما لم يكن نقص الأندروجين حادًا وطويل الأمد. يؤثر العرق أيضًا على كثافة نمو الشعر (الفصل 68) . من الأفضل تقييم حجم الخصية باستخدام مقياس الأوركيد برادر. يتراوح طول الخصيتين من 3.5 إلى 5.5 سم ، وهو ما يتوافق مع حجم 12-25 مل. العمر المتقدم لا يؤثر على حجم الخصية ، على الرغم من أن الاتساق يصبح أقل صلابة. عادةً ما يكون لدى الرجال الآسيويين خصيتان أصغر من خصيتي الأوروبيين الغربيين ، بغض النظر عن الاختلافات في حجم الجسم.بسبب دوره المحتمل في العقم ، يجب البحث عن وجود دوالي الخصية عن طريق الجس أثناء وقوف المريض فهو أكثر شيوعًا في الجانب الأيسر. المرضى الذين يعانون من متلازمة كلاينفيلتر لديهم انخفاض ملحوظ في أحجام الخصية (1-2 مل). في قصور الغدد التناسلية الخلقية ، توفر أحجام الخصية مؤشرًا جيدًا لدرجة نقص الغدد التناسلية واحتمال الاستجابة للعلاج.

قياسات GONADOTROPIN و INHIBIN

يتم قياس LH و FSH باستخدام مقايسات مناعية أو فلورية مناعية أو كيميائية ، والتي لها تفاعل عرضي منخفض للغاية مع هرمونات بروتين سكري الغدة النخامية الأخرى وموجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية (hCG) ولديها حساسية كافية لقياس المستويات المنخفضة الموجودة في المرضى الذين يعانون من نقص الغدد التناسلية قصور الغدد التناسلية. في الرجال الذين يعانون من انخفاض مستوى هرمون التستوستيرون ، يمكن لمستوى الهرمون اللوتيني التمييز بين قصور الغدد التناسلية الأولي (مرتفع الهرمون اللوتيني) مقابل قصور الغدد التناسلية الثانوي (منخفض أو طبيعي بشكل غير لائق). يشير مستوى LH المرتفع إلى عيب أولي في مستوى الخصية ، في حين يشير مستوى LH المنخفض أو الطبيعي بشكل غير لائق إلى وجود خلل في مستوى الغدة النخامية. تحدث نبضات الهرمون اللوتيني كل ساعة إلى ثلاث ساعات عند الرجال العاديين. وبالتالي ، تتقلب مستويات الجونادوتروبين ، ويجب تجميع العينات أو تكرارها عندما تكون النتائج ملتبسة. FSH أقل تذبذبًا من LH لأنه يتمتع بعمر نصفي أطول. تشير الزيادة الانتقائية في FSH إلى تلف الأنابيب المنوية. يتم تقليل Inhibin B ، وهو منتج من خلايا Sertoli يثبط FSH ، مع تلف النبيبات المنوية. Inhibin B هو ثنائى مع α-βب الوحدات الفرعية ويتم قياسها بواسطة المقايسات المناعية ثنائية الموقع.

اختبار تحفيز GnRH يتم إجراء اختبار GnRH عن طريق قياس تركيزات LH و FSH عند خط الأساس وعند 30 و 60 دقيقة بعد إعطاء 100 ميكروغرام من GnRH في الوريد. الحد الأدنى من الاستجابة المقبولة هو زيادة LH المزدوجة وزيادة FSH بنسبة 50٪. في فترة ما قبل البلوغ أو مع نقص حاد في GnRH ، قد لا تستجيب موجهة الغدد التناسلية إلى جرعة واحدة من GnRH لأنه لم يتم تحضيرها بواسطة GnRH الذاتية في هؤلاء المرضى ، يمكن استعادة استجابة GnRH عن طريق إعطاء GnRH المزمن والنابض. مع توفر فحوصات LH الحساسة والمحددة ، نادرًا ما يستخدم اختبار تحفيز GnRH إلا لتقييم وظيفة الغدد التناسلية في المرضى الذين خضعوا لجراحة الغدة النخامية أو لديهم آفة تشغل حيزًا في منطقة الوطاء - الغدة النخامية.

فحوصات التستوستيرون

مجموع التستوستيرون يشمل التستوستيرون الكلي كلاً من هرمون التستوستيرون غير المرتبط بالبروتين ويتم قياسه عن طريق المقايسات المناعية الإشعاعية أو المقايسات المناعية أو مقياس الطيف الكتلي الترادفي السائل (LC-MS / MS). يتضمن LC-MS / MS استخلاص المصل بواسطة المذيبات العضوية ، وفصل هرمون التستوستيرون عن المنشطات الأخرى بواسطة كروماتوجرافيا سائلة عالية الأداء وقياس طيف الكتلة ، وتقدير شظايا التستوستيرون الفريدة عن طريق قياس الطيف الكتلي. يوفر LC-MS / MS قياسات دقيقة وحساسة لمستويات هرمون التستوستيرون حتى في النطاق المنخفض ويظهر كطريقة مفضلة لقياس التستوستيرون. يمكن للمختبرات التي تم اعتمادها من قبل برنامج توحيد هرمونات التستوستيرون (HoST) التابع لمراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (CDC) أن تضمن دقة قياسات التستوستيرون ومعايرتها وفقًا للمعايير الدولية. توفر عينة صباحية صائمة واحدة تقريبًا جيدًا لمتوسط ​​تركيز هرمون التستوستيرون مع إدراك أن مستويات هرمون التستوستيرون تتقلب استجابةً للهرمون الملوتن النبضي. ينخفض ​​هرمون التستوستيرون بشكل عام في وقت متأخر من بعد الظهر وينخفض ​​بسبب المرض الحاد. يتراوح تركيز هرمون التستوستيرون لدى الشباب الأصحاء من 300 إلى 1000 نانوغرام / ديسيلتر في معظم المختبرات ، والجهود جارية لإنشاء نطاقات مرجعية منسقة قائمة على السكان يمكن تطبيقها على جميع المختبرات المعتمدة من مراكز مكافحة الأمراض والوقاية منها. يمكن أن تؤثر التغييرات في مستويات SHBG بسبب الشيخوخة أو السمنة أو داء السكري أو فرط نشاط الغدة الدرقية أو بعض أنواع الأدوية أو الأمراض المزمنة أو على أساس خلقي على مستويات هرمون التستوستيرون الإجمالية. تساهم العوامل القابلة للتوريث بشكل كبير في التباين على مستوى السكان في مستويات هرمون التستوستيرون ، وقد كشفت دراسات الارتباط على مستوى الجينوم عن تعدد الأشكال في SHBG الجين كمساهمين مهمين في الاختلاف في مستويات هرمون التستوستيرون.

قياس مستويات التستوستيرون غير المقيدة يرتبط معظم هرمون التستوستيرون المنتشر بـ SHBG والألبومين فقط 0.5-3 ٪ من هرمون التستوستيرون المنتشر غير منضم أو "مجاني". يمكن قياس تركيز هرمون التستوستيرون غير المرتبط بغسيل الكلى المتوازن أو حسابه من إجمالي تركيزات هرمون التستوستيرون و SHBG والألبومين. أظهرت الأبحاث الحديثة أن ارتباط التستوستيرون بـ SHBG هو عملية متعددة الخطوات تتضمن تجانسًا معقدًا داخل ثنائي SHBG ، وهو نموذج خيفي جديد لربط التستوستيرون مع ثنائي SHBG يوفر تقديرات جيدة لتركيزات التستوستيرون الحرة. ثبت أن القانون السابق لمعادلات الحركة الجماعية المستند إلى النماذج الخطية لربط التستوستيرون بـ SHBG خاطئ. تعتبر طرق التتبع التناظرية غير مكلفة نسبيًا وملائمة ، لكنها غير دقيقة. التستوستيرون الحيوي يشير إلى هرمون التستوستيرون بالإضافة إلى هرمون التستوستيرون المرتبط بشكل فضفاض بالألبومين ويمكن تحديده بواسطة طريقة ترسيب كبريتات الأمونيوم.

اختبار تحفيز قوات حرس السواحل الهايتية يتم إجراء اختبار تحفيز قوات حرس السواحل الهايتية عن طريق إعطاء حقنة واحدة من 1500-4000 وحدة دولية من قوات حرس السواحل الهايتية في العضل وقياس مستويات هرمون التستوستيرون عند خط الأساس و 24 و 48 و 72 و 120 ساعة بعد حقن قوات حرس السواحل الهايتية. يتضمن النظام البديل ثلاث حقن من 1500 وحدة من قوات حرس السواحل الهايتية في أيام متتالية وقياس مستويات هرمون التستوستيرون بعد 24 ساعة من آخر جرعة. الاستجابة المقبولة لـ hCG هي مضاعفة تركيز هرمون التستوستيرون لدى الرجال البالغين. في الأولاد قبل سن البلوغ ، تشير الزيادة في هرمون التستوستيرون إلى 150 نانوغرام / ديسيلتر إلى وجود أنسجة الخصية. قد لا تشير أي استجابة إلى عدم وجود أنسجة الخصية أو ضعف ملحوظ في وظيفة خلية Leydig. يستخدم قياس MIS ، أحد منتجات خلايا Sertoli ، أيضًا للكشف عن وجود الخصيتين عند الأولاد قبل سن البلوغ المصابين بالخصية المشفرة.

تحليل سيمين

يعتبر تحليل السائل المنوي أهم خطوة في تقييم العقم عند الذكور. يتم جمع العينات عن طريق الاستمناء بعد فترة من الامتناع عن ممارسة الجنس لمدة 2-3 أيام. تختلف أحجام السائل المنوي وتركيزات الحيوانات المنوية بشكل كبير بين الرجال الذين يتمتعون بالخصوبة ، وقد تكون هناك حاجة إلى عدة عينات قبل الاستنتاج بأن النتائج غير طبيعية. يجب إجراء التحليل في غضون ساعة من التجميع. باستخدام عينات السائل المنوي من أكثر من 4500 رجل في 14 دولة ، كان لدى شركائهم فترة حمل تقل عن 12 شهرًا ، أوجدت منظمة الصحة العالمية الحدود المرجعية التالية من جانب واحد لمعايير السائل المنوي: حجم السائل المنوي ، 1.5 إجمالي عدد الحيوانات المنوية مل ، 39 مليون لكل قذف من الحيوانات المنوية ، 15 مليون / مل حيوية ، 58٪ حركة تقدمية حية ، 32٪ إجمالي (تقدمي + غير تقدمي) حركية ، 40٪ أشكال طبيعية شكليًا ، 4.0٪. بعض الرجال الذين يعانون من انخفاض عدد الحيوانات المنوية يكونون مع ذلك قادرين على الإنجاب. يمكن إجراء مجموعة متنوعة من الاختبارات لوظيفة الحيوانات المنوية في المعامل المتخصصة ، ولكنها تضيف القليل نسبيًا إلى خيارات العلاج.

بيولوجيا الخصية

تعتبر خزعة الخصية مفيدة في بعض المرضى الذين يعانون من قلة النطاف أو فقد النطاف كعامل مساعد في التشخيص والإشارة إلى جدوى العلاج. باستخدام التخدير الموضعي ، يتم إجراء خزعة بالإبرة الدقيقة لسحب الأنسجة من أجل الأنسجة. بدلاً من ذلك ، يمكن إجراء الخزعات المفتوحة تحت التخدير الموضعي أو العام عند الحاجة إلى مزيد من الأنسجة. تشير الخزعة الطبيعية في رجل فقد النطاف بمستوى FSH الطبيعي إلى انسداد الأسهر ، والذي يمكن تصحيحه جراحيًا. تُستخدم الخزعات أيضًا لحصاد الحيوانات المنوية من أجل الحقن المجهري وتصنيف الاضطرابات مثل فرط النطاف (جميع المراحل موجودة ولكن بأعداد منخفضة) ، وتوقف الخلايا الجرثومية (عادةً في مرحلة الخلايا المنوية الأولية) ، ومتلازمة خلية سيرتولي فقط (الخلايا الجرثومية الغائبة) أو التحلل (تصلب مع غياب العناصر الخلوية).

اضطرابات التمايز الجنسي

اضطرابات العانة

يختلف بداية البلوغ ووتيرته بشكل كبير في عموم السكان ويتأثران بالعوامل الوراثية والبيئية. على الرغم من أن بعض التباين في توقيت البلوغ يفسر من خلال عوامل وراثية ، فإن الجينات المعنية تظل غير معروفة.

البلوغ المبكر

يعتبر البلوغ عند الأولاد قبل سن 9 سنوات مبكرًا. سرعة متساوية يشير إلى التطور الجنسي المبكر المتوافق مع الجنس الظاهري ويتضمن ميزات مثل نمو شعر الوجه ونمو القضيب. تنقسم سرعة التماثل الجنسي إلى أسباب تعتمد على الجونادوتروبين ومستقلة عن الجونادوتروبين لزيادة الأندروجين (الجدول 411-1) . النضج بين الجنسين يشير إلى التطور المبكر لخصائص الإستروجين عند الأولاد ، مثل نمو الثدي.

أسباب تأخر الولادة في الأولاد

2. ورم دموي تحت المهاد أو آفات أخرى

3. ورم الجهاز العصبي المركزي أو الحالة الالتهابية

1. تضخم الغدة الكظرية الخلقي

3. متلازمة ماكيون أولبرايت

4. تفعيل طفرة مستقبلات LH

أ. التأخر الدستوري في النمو والبلوغ

ج- أورام الجهاز العصبي المركزي وعلاجها (العلاج الإشعاعي والجراحة)

د- أسباب الغدة النخامية - الغدة النخامية لفشل البلوغ (انخفاض الجونادوتروبين)

1. الاضطرابات الخلقية (انظر الجدول 411-2)

هاء- أسباب الغدد التناسلية لفشل البلوغ (الجونادوتروبين المرتفع)

2. الخصيتين المعلقة الثنائية

4. العلاج الكيميائي أو العلاج الإشعاعي

الاختصارات: الجهاز العصبي المركزي ، GnRH للجهاز العصبي المركزي ، الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية hCG ، هرمون الغدد التناسلية المزمن LH ، الهرمون اللوتيني.

البلوغ المبكر المعتمد على هرمون الغدد التناسلية يسمى هذا الاضطراب البلوغ المبكر المركزي (CPP) ، أقل شيوعًا عند الأولاد منه عند الفتيات. يحدث هذا بسبب التنشيط المبكر لمولد النبض GnRH ، أحيانًا بسبب آفات الجهاز العصبي المركزي (CNS) مثل الورم الوعائي تحت المهاد ، ولكنه غالبًا ما يكون مجهول السبب. يتميز CPP بمستويات gonadotropin التي ترتفع بشكل غير مناسب مع تقدم العمر. نظرًا لحدوث فتيلة في الغدة النخامية ، فإن GnRH يثير استجابات LH و FSH النموذجية لتلك التي تظهر في سن البلوغ أو عند البالغين. يجب إجراء التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) لاستبعاد كتلة أو عيب هيكلي أو عدوى أو عملية التهابية. الطفرات في MKRN3، وهو جين مطبوع يشفر بروتين ماكورين الدائري 3 ، والذي يتم التعبير عنه فقط من الأليل الموروث من الناحية الأبوية ، تم ربطه بـ CPP.

البلوغ المبكر المستقل لموجهة الغدد التناسلية في سن البلوغ المبكر المستقل لموجهة الغدد التناسلية ، تزداد الأندروجينات من الخصية أو الغدة الكظرية ، لكن الجونادوتروبين تكون منخفضة. تشمل هذه المجموعة من الاضطرابات الأورام التي تفرز الهرمون الموجهة للغدد التناسلية المشيمية ، وتضخم الغدة الكظرية الخلقي ، الستيرويد الجنسي - إنتاج أورام الخصية ، والغدة الكظرية ، والمبيض عرضيًا أو مقصودًا خارجيًا ، وقصور الغدة الدرقية ، وتفعيل طفرات مستقبلات الهرمون اللوتيني أو Gسالوحدة الفرعية α.

العُلاج الثمين المحدود بالذكور العائلي وتسمى أيضا تسمم الخصية، البلوغ المبكر الأسري المحدود للذكور هو اضطراب وراثي سائد ناتج عن تنشيط الطفرات في مستقبلات LH ، مما يؤدي إلى التحفيز التأسيسي لمسار AMP الدوري وإنتاج هرمون التستوستيرون. تشمل السمات السريرية عملية الأندروجين المبكرة عند الأولاد ، وتسريع النمو في مرحلة الطفولة المبكرة ، والعمر العظمي المتقدم الذي يليه اندماج المشاشية المبكر. يرتفع هرمون التستوستيرون ، ويتم قمع هرمون LH. تشمل خيارات العلاج مثبطات تخليق التستوستيرون (مثل الكيتوكونازول) ومضادات AR (مثل فلوتاميد وبيكالوتاميد) ومثبطات الأروماتاز ​​(مثل أناسترازول).

متلازمة موكون-ألبرايت هذا اضطراب متقطع ناتج عن طفرات تنشيطية جسدية (ما بعد اللواقح) في Gسالوحدة الفرعية α التي تربط المستقبلات المقترنة ببروتين G بمسارات الإشارات داخل الخلايا (الفصل 426 هـ) . تضعف الطفرات نشاط غوانوزين ثلاثي الفوسفاتيز في Gسبروتين ألفا ، مما يؤدي إلى التنشيط التأسيسي لأنزيم أدينيليل. مثل تنشيط طفرات مستقبلات LH ، فإن هذا يحفز إنتاج هرمون التستوستيرون ويسبب البلوغ المبكر المستقل لموجهة الغدد التناسلية. بالإضافة إلى السرعة الجنسية ، قد يتمتع الأفراد المصابون بالاستقلالية في الغدة الكظرية والغدة النخامية والغدة الدرقية. بقع Café au lait هي آفات جلدية مميزة تعكس ظهور الطفرات الجسدية في الخلايا الصباغية أثناء التطور الجنيني. ينتج خلل التنسج الليفي متعدد التكوينات عن تنشيط مسار مستقبل هرمون الغدة الجار درقية في العظام. العلاج مشابه للعلاج في المرضى الذين يعانون من تنشيط طفرات مستقبلات الهرمون اللوتيني. تم استخدام البايفوسفونيت لعلاج آفات العظام.

تضخم الغدة الكظرية الخلقي يمكن للأولاد المصابين بتضخم الغدة الكظرية الخلقي (CAH) الذين لا يتم التحكم بهم جيدًا باستخدام تثبيط الجلوكوكورتيكويد للهرمون الموجه لقشر الكظر (ACTH) أن يصابوا بالتهاب سابق لأوانه بسبب إفراز الغدة الكظرية للأندروجين (الفصلان 406 و 410) . LH منخفض والخصيتان صغيرتان. قد تتطور استراحات الغدة الكظرية داخل الخصية للمرضى الذين يعانون من تضخم الغدة الكظرية الخلقي (CAH) بسبب التحفيز المزمن لـ ACTH. قد يصاب بعض الأطفال الذين يعانون من تضخم الغدة الكظرية الخلقي CAH بالبلوغ المبكر المعتمد على الجونادوتروبين مع النضج المبكر لمحور الغدة النخامية - الغدة النخامية - الغدد التناسلية ، وارتفاع الجونادوتروبين ، ونمو الخصية.

السرعة الجنسية بين الجنسين يمكن أن ينتج تضخم الثدي لدى الأولاد قبل سن البلوغ عن فرط أروماتاز ​​عائلي ، أو أورام منتجة للإستروجين في الغدة الكظرية ، أو أورام خلايا سيرتولي في الخصية ، أو تدخين الماريجوانا ، أو هرمون الاستروجين الخارجي أو الأندروجينات. في بعض الأحيان ، يمكن أن تترافق أورام الخلايا الجرثومية التي تفرز هرمون الحمل مع تضخم الثدي بسبب التحفيز المفرط لإنتاج هرمون الاستروجين (انظر "التثدي" أدناه).

نهج للمريض:
البلوغ المبكر

بعد التحقق من التطور المبكر ، يجب قياس مستويات LH و FSH في المصل لتحديد ما إذا كانت موجهة الغدد التناسلية تزداد فيما يتعلق بالعمر الزمني (المعتمد على الجونادوتروبين) أو ما إذا كان إفراز الستيرويد الجنسي يحدث بشكل مستقل عن LH و FSH (مستقل عن الجونادوتروبين). في الأطفال الذين يعانون من البلوغ المبكر المعتمد على الغدد التناسلية ، يجب استبعاد آفات الجهاز العصبي المركزي من خلال التاريخ والفحص العصبي وفحص الرأس بالرنين المغناطيسي. إذا لم يتم العثور على أسباب عضوية ، يُترك المرء مع تشخيص السرعة المركزية المجهولة السبب. المرضى الذين يعانون من ارتفاع هرمون التستوستيرون ولكن تركيزات LH المكبوتة لديهم سرعة جنسية مستقلة عن الجونادوتروبين في هؤلاء المرضى ، يجب قياس كبريتات DHEA (DHEAS) و 17α-hydroxyprogesterone. تشير المستويات العالية من هرمون التستوستيرون و 17α-hydroxyprogesterone إلى إمكانية حدوث CAH بسبب نقص 21α-hydroxylase أو 11β-hydroxylase. في حالة ارتفاع هرمون التستوستيرون و DHEAS ، يجب استبعاد أورام الغدة الكظرية من خلال إجراء فحص التصوير المقطعي المحوسب (CT) للغدد الكظرية. يجب أن يخضع المرضى الذين يعانون من ارتفاع هرمون التستوستيرون ولكن بدون زيادة 17α-hydroxyprogesterone أو DHEAS لتقييم دقيق للخصية عن طريق الجس والموجات فوق الصوتية لاستبعاد ورم خلايا Leydig. ينبغي النظر في تنشيط طفرات مستقبلات LH عند الأطفال الذين يعانون من البلوغ المبكر المستقل لموجهة الغدد التناسلية والذين تم استبعاد تضخم الغدة الكظرية الخلقي CAH وتعاطي الأندروجين وأورام الغدة الكظرية والخصية.

البلوغ المبكر

في المرضى الذين لديهم سبب معروف (على سبيل المثال ، آفة في الجهاز العصبي المركزي أو ورم في الخصية) ، يجب توجيه العلاج نحو الاضطراب الأساسي. في المرضى الذين يعانون من CPP مجهول السبب ، يمكن استخدام نظائر GnRH طويلة المفعول لقمع gonadotropins وتقليل هرمون التستوستيرون ، ووقف تطور البلوغ المبكر ، وتأخير نضج العظام المتسارع ، ومنع الإغلاق المبكر للمشاش ، وتعزيز اكتساب الارتفاع النهائي ، وتخفيف العواقب النفسية والاجتماعية لتطور البلوغ المبكر دون التسبب في هشاشة العظام. يكون العلاج أكثر فاعلية لزيادة الطول النهائي للبالغين إذا بدأ قبل سن السادسة. الاستشارة هي جانب مهم من استراتيجية العلاج الشاملة.

في الأطفال الذين يعانون من البلوغ المبكر المستقل لموجهة الغدد التناسلية ، تم استخدام مثبطات تكوين الستيرويد ، مثل الكيتوكونازول ، ومضادات AR بشكل تجريبي. تم الإبلاغ عن العلاج طويل الأمد باستخدام سبيرونولاكتون (أحد مضادات الأندروجين الضعيفة) والكيتوكونازول لتطبيع معدل النمو ونضج العظام ولتحسين الارتفاع المتوقع في التجارب الصغيرة غير العشوائية في الأولاد الذين يعانون من سن البلوغ المبكر المحدود من الذكور. تم استخدام مثبطات الأروماتاز ​​، مثل التستولاكتون والليتروزول ، كعامل مساعد في العلاج التناظري لمضادات الأندروجين و GnRH للأطفال الذين يعانون من سن البلوغ المبكر العائلي المحدود للذكور ، و CAH ، ومتلازمة ماكيون-أولبرايت.

تأخر عشاء

يتأخر البلوغ عند الأولاد إذا لم يتبعه سن 14 ، وهو عمر يتراوح بين 2 و 2.5 انحراف معياري فوق متوسط ​​الأطفال الأصحاء. يعتبر تأخر البلوغ أكثر شيوعًا عند الأولاد منه عند الفتيات. هناك أربع فئات رئيسية من تأخر البلوغ: (1) التأخير الدستوري للنمو والبلوغ (

60٪ من الحالات) (2) قصور الغدد التناسلية الناجم عن أمراض جهازية أو سوء تغذية (

20٪ من الحالات) (3) قصور الغدد التناسلية الناجم عن عيوب وراثية أو مكتسبة في منطقة الوطاء - الغدة النخامية (

10٪ من الحالات) و (4) قصور الغدد التناسلية مفرط الغدد التناسلية الثانوي لفشل الغدد التناسلية الأولي (

15٪ من الحالات) (جدول 411-1). يعتبر قصور الغدد التناسلية الوظيفي قصور الغدد التناسلية أكثر شيوعًا عند الفتيات منه عند الأولاد. تم تحديد الأسباب الدائمة لنقص الغدد التناسلية أو قصور الغدد التناسلية المفرط في GT25 ٪ من الأولاد الذين يعانون من تأخر سن البلوغ.

نهج للمريض:
تأخر البلوغ

يجب التحقق من أي تاريخ من الأمراض الجهازية واضطرابات الأكل والتمارين المفرطة والمشاكل الاجتماعية والنفسية والأنماط غير الطبيعية للنمو الخطي أثناء الطفولة. قد يصاحب الأولاد الذين يعانون من تأخر في البلوغ عدم نضج عاطفي وجسدي مقارنة بأقرانهم ، مما قد يكون مصدر قلق. يجب أن يركز الفحص البدني على الحقول المرئية بطول الذراع والوزن والخصائص الجنسية الثانوية ، بما في ذلك نمو الشعر وحجم الخصية وحجم القضيب واحمرار كيس الصفن وترققه. يشير حجم الخصية & gt2.5 سم بشكل عام إلى أن الطفل قد دخل في سن البلوغ.

يتمثل التحدي التشخيصي الرئيسي في التمييز بين أولئك الذين يعانون من تأخر بنيوي ، والذين سيتقدمون خلال سن البلوغ في سن لاحقة ، وبين أولئك الذين يعانون من عملية مرضية أساسية. يجب الاشتباه في التأخير الدستوري عندما يكون هناك تاريخ عائلي وعندما يكون هناك تأخير في عمر العظام وقصر القامة. مطلوب تحضير الغدة النخامية بواسطة GnRH النابض قبل تصنيع LH و FSH وإفرازهما بشكل طبيعي. وبالتالي ، يمكن رؤية الاستجابات الضعيفة لـ GnRH الخارجية في المرضى الذين يعانون من تأخر بنيوي ، أو نقص GnRH ، أو اضطرابات الغدة النخامية (انظر "اختبار تحفيز GnRH" أعلاه). من ناحية أخرى ، فإن مستويات الجونادوتروبين القاعدية المنخفضة أو الاستجابة الطبيعية لـ GnRH الخارجية تتوافق مع المرحلة المبكرة من البلوغ ، والتي غالبًا ما تنذر بإفراز GnRH الليلي. وبالتالي ، فإن التأخير الدستوري هو تشخيص للإقصاء يتطلب تقييمًا مستمرًا حتى بداية البلوغ وطفرة النمو.

تأخر عشاء

إذا اعتبر العلاج مناسبًا ، فيمكن أن يبدأ بـ 25-50 مجم من إينونثات التستوستيرون أو التستوستيرون سيبيونات كل أسبوعين ، أو باستخدام لصقة تستوستيرون 2.5 مجم أو 25 مجم من هلام التستوستيرون. نظرًا لأن أروماتة التستوستيرون إلى الإستروجين إلزامية للتوسط في تأثيرات الأندروجين على اندماج المشاشية ، فإن العلاج المتزامن مع مثبطات الأروماتاز ​​قد يسمح بتحقيق ارتفاع نهائي أكبر للبالغين. يجب إيقاف علاج التستوستيرون بعد 6 أشهر لتحديد ما إذا كان قد حدث إفراز داخلي لـ LH و FSH. يجب مراعاة الأسباب الأخرى لتأخر البلوغ عندما تكون هناك سمات سريرية مرتبطة أو عندما لا يدخل الأولاد سن البلوغ تلقائيًا بعد عام من الملاحظة أو العلاج.

الاطمئنان بدون علاج هرموني مناسب للعديد من الأفراد الذين يعانون من تأخير دستوري في سن البلوغ. ومع ذلك ، ينبغي موازنة تأثير تأخر النمو والتقدم البلوغ على العلاقات الاجتماعية للطفل والأداء المدرسي. كما أن الأولاد الذين يعانون من تأخر في سن البلوغ هم أقل عرضة لتحقيق كامل إمكاناتهم الجينية للارتفاع وانخفاض كتلة عظام الجسم الكلية مثل البالغين ، ويرجع ذلك أساسًا إلى عظام الأطراف الضيقة والفقرات نتيجة ضعف تمدد السمحاق خلال فترة البلوغ. لا يؤثر إعطاء علاج الأندروجين للأولاد الذين يعانون من تأخر بنيوي على الارتفاع النهائي ، وعند تناوله بمثبطات الأروماتاز ​​، فقد يحسن الارتفاع النهائي.

اضطرابات المحاور التناسلية للذكور أثناء البلوغ

HYPOGONADOTROPIC HYPOGONADISM

نظرًا لأن LH و FSH من الهرمونات الغذائية للخصيتين ، فإن ضعف إفراز هذه الغدد التناسلية يؤدي إلى قصور الغدد التناسلية الثانوي ، والذي يتميز بانخفاض هرمون التستوستيرون في حالة انخفاض هرمون LH و FSH. يعاني الأشخاص الذين يعانون من نقص شديد من الغياب التام لنمو البلوغ ، والطفولة الجنسية ، وفي بعض الحالات ، المبال التحتاني والخصيتين المعلقة. المرضى الذين يعانون من نقص الجونادوتروبين الجزئي قد أخروا أو توقفوا عن التطور الجنسي. تكون ملامح إفراز الهرمون اللوتيني على مدار 24 ساعة غير متجانسة في المرضى الذين يعانون من قصور الغدد التناسلية الخافضة للغدد التناسلية ، مما يعكس تشوهات متغيرة في تردد أو اتساع النبض اللوتيني. في الحالات الشديدة ، يكون الهرمون اللوتيني القاعدي منخفضًا ولا توجد نبضات من الهرمون اللوتيني. تحتوي مجموعة فرعية أصغر من المرضى على نبضات LH منخفضة السعة أو تواتر نبض منخفض بشكل ملحوظ. من حين لآخر ، تحدث فقط نبضات الهرمون اللوتيني المتأصلة في النوم ، تذكرنا بالنمط الذي شوهد في المراحل المبكرة من سن البلوغ. يمكن تصنيف قصور الغدد التناسلية الخلقية إلى اضطرابات خلقية ومكتسبة. تشمل الاضطرابات الخلقية في الغالب نقص GnRH ، مما يؤدي إلى نقص الجونادوتروبين. تعتبر الاضطرابات المكتسبة أكثر شيوعًا من الاضطرابات الخلقية وقد تنجم عن مجموعة متنوعة من آفات سالار الجماعية أو أمراض ارتشاح في منطقة ما تحت المهاد أو الغدة النخامية.

الاضطرابات الخلقية المرتبطة بنقص الغدد التناسلية قصور الغدد التناسلية الخلقية هو مجموعة غير متجانسة من الاضطرابات التي تتميز بانخفاض إفراز الغدد التناسلية وخلل في الخصية إما بسبب خلل في وظيفة مولد النبض GnRH أو الغدد التناسلية. الاضطرابات التي تتميز بنقص GnRH تمثل عائلة من الاضطرابات القلة المنشأ التي يمتد نمطها الظاهري إلى طيف واسع. قد يعاني بعض الأفراد الذين يعانون من نقص GnRH من الغياب التام لنمو البلوغ ، في حين أن البعض الآخر قد يظهر درجات متفاوتة من نقص الغدد التناسلية وتأخر البلوغ ، ومجموعة فرعية تحمل نفس الطفرات مثل أفراد أسرهم المصابين قد يكون لديهم وظيفة إنجابية طبيعية. في ما يقرب من 10٪ من الرجال الذين يعانون من قصور الغدد التناسلية مجهول السبب ، قد يحدث عكس نقص الغدد التناسلية في حياة البالغين بعد العلاج بالستيرويد الجنسي. أيضًا ، قد يعاني جزء صغير من الرجال الذين يعانون من قصور الغدد التناسلية مجهول السبب من نقص الأندروجين والعقم في حياة البالغين بعد أن يكونوا قد مروا بتطور سن البلوغ الطبيعي على ما يبدو. قد يكشف الإجهاد الغذائي أو العاطفي أو الأيضي عن نقص الجونادوتروبين والخلل التناسلي (مشابه لانقطاع الطمث تحت المهاد) في بعض المرضى الذين لديهم طفرات في الجينات المرشحة ولكن كان لديهم سابقًا وظيفة إنجابية طبيعية. قد يشمل النمط الظاهري السريري فقدان حاسة الشم المعزول أو نقص حاسة الشم. سلطت هذه الاختلافات المذهلة في عرض النمط الظاهري لنقص GnRH الضوء على الدور المهم لقلة التولد وتفاعلات الجينات والجينات والبيئة في تشكيل النمط الظاهري السريري.

تم ربط الطفرات في عدد من الجينات المشاركة في تطوير وهجرة الخلايا العصبية GnRH أو في تنظيم إفراز GnRH بنقص GnRH ، على الرغم من أن الخلل الجيني يظل بعيد المنال في ما يقرب من ثلثي الحالات. يمكن أن ينتقل قصور الغدد التناسلية الخبيث الوراثي العائلي كصفة مرتبطة بـ X (20٪) ، وراثي جسمي متنحي (30٪) ، أو صفة جسمية سائدة (50٪). يعاني بعض الأفراد المصابين بقصور الغدد التناسلية مجهول السبب (IHH) من طفرات متفرقة في نفس الجينات التي تسبب أشكالًا موروثة من الاضطراب. يمكن تصنيف العيوب الجينية المرتبطة بنقص GnRH بسهولة على أنها مختومة (متلازمة كالمان) أو طبيعية (الجدول 411-2) ، على الرغم من أن حدوث كل من الأشكال المشوهة والعيارية لنقص GnRH في نفس العائلات يشير إلى تشابه آليات الفيزيولوجيا المرضية. متلازمة كالمان، يمكن أن ينتج الشكل الخلافي لنقص GnRH عن طفرات في واحد أو أكثر من الجينات المرتبطة بتشكيل البصلة الشمية وهجرة الخلايا العصبية GnRH من أصلها في منطقة اللوح الشمي ، على طول السقالة التي أنشأتها الأعصاب الشمية ، من خلال صفيحة كريبريفورم في موقعها النهائي في منطقة ما قبل الجراحة من منطقة ما تحت المهاد. وهكذا ، فإن الطفرات في KAL1 ، FGF8 ، FGFR1 ، NELF ، PROK2 ، PROK2R ، و CHD7 تم وصفه في مرضى متلازمة كالمان. يحدث شكل من أشكال IHH المرتبطة بـ X بسبب طفرات في KAL1 الجين ، الذي يشفر anosmin ، وهو بروتين يتوسط في هجرة السلالات العصبية للبصلة الشمية والخلايا العصبية المنتجة لـ GnRH. يعاني هؤلاء الأفراد من نقص GnRH ومجموعات متغيرة من فقدان الشم أو نقص حاسة الشم ، وعيوب كلوية ، واضطرابات عصبية بما في ذلك حركات المرآة. الطفرات في FGFR1 يسبب الجين شكلاً جسميًا سائدًا من قصور الغدد التناسلية قصور الغدد التناسلية الذي يشبه سريريًا طفرات متلازمة كالمان في ترابطها المفترض ، FGF8 المنتج الجيني ، يرتبط أيضًا بـ IHH. بروكينتيسين 2 (PROK2) يشفر أيضًا بروتينًا يشارك في هجرة وتطور الخلايا العصبية الشمية و GnRH. الطفرات المتنحية في PROK2 أو في مستقبله ، PROKR2، قد ارتبطت مع كل من الأشكال غير الشمولية والعيارية من قصور الغدد التناسلية hypogonadotropic.

أسباب HYPOGONADOTROPIC HYPOGONADISM

ينتج نقص GnRH النموسمي عن عيوب في إفراز GnRH النابض أو تنظيمه أو تأثيره على الغدد التناسلية وقد ارتبط بطفرات في GnRHR ، GNRH1 ، KISS1R ، TAC3 ، TACR3، و NROB1 (DAX1). بعض الطفرات ، مثل تلك الموجودة في PROK2 ، PROKR2، و CHD7، وقد ارتبطت مع كل من الأشكال الخبيثة والعيارية من IHH. GnRHR الطفرات ، السبب الأكثر شيوعًا الذي يمكن تحديده لـ IHH المعياري ، هو المسؤول

40٪ من وراثي جسمي متنحي و 10٪ حالات متفرقة من قصور الغدد التناسلية الخافضة للغدد التناسلية. لقد قلل هؤلاء المرضى من استجابة الهرمون اللوتيني لـ GnRH الخارجي. تغير بعض طفرات المستقبلات تقارب ارتباط GnRH ، مما يسمح على ما يبدو بالاستجابات الطبيعية للجرعات الدوائية من GnRH الخارجي ، في حين أن الطفرات الأخرى قد تغير نقل الإشارة في اتجاه ارتباط الهرمون. طفرات GnRH1 تم الإبلاغ عن الجين أيضًا في المرضى الذين يعانون من قصور الغدد التناسلية الخافضة للغدد التناسلية ، على الرغم من ندرتها. مستقبلات مقترنة بالبروتين G KISS1R (GPR54) ولجندته المشابهة ، كيسبيبتين (قبلة 1) ، هي منظمات مهمة للنضج الجنسي في الرئيسيات. الطفرات المتنحية في GPR54 يسبب نقص الجونادوتروبين دون فقدان الشم. يحتفظ المرضى باستجابة GnRH الخارجية ، مما يشير إلى وجود خلل في المسارات العصبية التي تتحكم في إطلاق GnRH. الجينات المشفرة للنوروكينين ب (TAC3) ، الذي يشارك في التنشيط التفضيلي لإطلاق GnRH في التطور المبكر ، ومستقبلاته (TAC3R) قد تورطت في بعض العائلات مع IHH الطبيعي. قد تساهم الطفرات في أكثر من جين واحد (ازدواجية أو قلة المنشأ) في عدم التجانس السريري في مرضى IHH. يحدث قصور الغدد التناسلية المرتبط بنقص الغدد التناسلية المرتبط بـ X أيضًا في نقص تنسج الغدة الكظرية الخلقي، وهو اضطراب تسببه طفرات في DAX1 الجين ، الذي يشفر مستقبلات نووية في الغدة الكظرية والمحور التناسلي. يتميز نقص تنسج الغدة الكظرية الخلقي بغياب نمو منطقة البالغين في قشرة الغدة الكظرية ، مما يؤدي إلى قصور الغدة الكظرية عند الأطفال حديثي الولادة. لا يحدث البلوغ عادة أو يتم إيقافه ، مما يعكس درجات متفاوتة من نقص الغدد التناسلية. على الرغم من أن التمايز الجنسي أمر طبيعي ، عظم يعاني المرضى من خلل في تكوين الخصية وضعف في تكوين الحيوانات المنوية على الرغم من استبدال الغدد التناسلية. أقل شيوعًا ، يمكن أن يكون سبب نقص تنسج الغدة الكظرية الخلقي ، وانعكاس الجنس ، وقصور الغدد التناسلية قصور الغدد التناسلية بسبب طفرات عامل الستيرويد المنشأ 1 (SF1). نادرًا ما تحدث طفرات متنحية في LHβ أو FSHβ تم وصف الجين في المرضى الذين يعانون من نقص انتقائي في هذه الجونادوتروبين. في ما يقرب من 10 ٪ من الرجال المصابين بـ IHH ، قد يحدث عكس نقص الجونادوتروبين في حياة البالغين. أيضًا ، قد يعاني جزء صغير من الرجال المصابين بـ IHH من نقص الأندروجين والعقم في حياة البالغين بعد أن يكونوا قد مروا بتطور البلوغ الطبيعي على ما يبدو.

يشارك عدد من عوامل النسخ المثلية في تطوير وتمايز الخلايا المتخصصة المنتجة للهرمونات داخل الغدة النخامية (الجدول 411-2). المرضى الذين يعانون من طفرات PROP1 لديهم نقص هرمون الغدة النخامية المشترك الذي يشمل GH والبرولاكتين (PRL) وهرمون تحفيز الغدة الدرقية (TSH) و LH و FSH ، ولكن ليس ACTH. LHX3 تسبب الطفرات نقصًا مشتركًا في هرمون الغدة النخامية مصحوبًا بصلابة العمود الفقري العنقي. HESX1 الطفرات تسبب خلل التنسج الحاجز البصري ونقص هرمون الغدة النخامية المشترك.

متلازمة برادر ويلي يتميز بالسمنة ونقص التوتر العضلي والتخلف العقلي وقصور الغدد التناسلية وقصر القامة وصغر اليدين والقدمين. متلازمة برادر ويلي هي اضطراب في بصمة الجينوم ناتج عن حذف الجزء القريب من منطقة الكروموسوم 15q11-15q13 المشتق أبويًا ، والذي يحتوي على مركز طباعة ثنائي الأجزاء ، أو تشوه أحادي الأبوين للأليلات الأم ، أو طفرات الجينات / المواقع المشاركة في البصمة (الفصل 83 هـ) . متلازمة لورانس مون هو اضطراب وراثي جسمي متنحي يتميز بالسمنة وقصور الغدد التناسلية والتخلف العقلي وتعدد الأصابع والتهاب الشبكية الصباغي. الطفرات المتنحية من الليبتين ، أو مستقبلاته ، تسبب السمنة الشديدة وتوقف البلوغ ، على ما يبدو بسبب نقص هرمون GnRH تحت المهاد (الفصل 415 هـ) .

اضطرابات نقص الغدد التناسلية المكتسبةالمرض الشديد والضغط وسوء التغذية والتمارين الرياضية قد تسبب هذه العوامل نقصًا عكسيًا لموجهة الغدد التناسلية. على الرغم من أن نقص الجونادوتروبين والضعف التناسلي موثقان جيدًا في هذه الحالات لدى النساء ، فإن الرجال يظهرون استجابات متشابهة ولكن أقل وضوحًا. على عكس النساء ، فإن معظم العدائين الذكور ورياضيين التحمل الآخرين لديهم مستويات طبيعية من الغدد التناسلية والستيرويد الجنسي ، على الرغم من انخفاض الدهون في الجسم وممارسة التمارين المكثفة بشكل متكرر. تنخفض مستويات هرمون التستوستيرون في بداية المرض وتتماثل للشفاء أثناء فترة النقاهة. يرتبط حجم قمع الغدد التناسلية بشكل عام مع شدة المرض. على الرغم من أن قصور الغدد التناسلية الخبيثة هو السبب الأكثر شيوعًا لنقص الأندروجين في المرضى الذين يعانون من مرض حاد ، فإن البعض لديهم مستويات مرتفعة من LH و FSH ، مما يشير إلى خلل وظيفي في الغدد التناسلية الأولي. الفيزيولوجيا المرضية للضعف التناسلي أثناء المرض الحاد غير معروفة ولكنها تنطوي على الأرجح على مزيج من تأثيرات السيتوكين و / أو الجلوكوكورتيكويد. هناك تواتر كبير لانخفاض مستويات هرمون التستوستيرون في المرضى الذين يعانون من أمراض مزمنة مثل عدوى فيروس نقص المناعة البشرية ، وأمراض الكلى في نهاية المرحلة ، ومرض الانسداد الرئوي المزمن ، والعديد من أنواع السرطان وفي المرضى الذين يتلقون الجلوكوكورتيكويد. حوالي 20 ٪ من الرجال المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية الذين لديهم مستويات منخفضة من هرمون التستوستيرون لديهم مستويات مرتفعة من LH و FSH ، ومن المفترض أن هؤلاء المرضى يعانون من خلل في الخصية الأولي. 80 ٪ المتبقية لديهم مستويات LH و FSH طبيعية أو منخفضة هؤلاء الرجال لديهم عيب مركزي في الغدة النخامية أو عيب مزدوج يشمل كلاً من الخصيتين ومراكز الغدة النخامية. يعد هزال العضلات أمرًا شائعًا في الأمراض المزمنة المرتبطة بقصور الغدد التناسلية ، مما يؤدي أيضًا إلى الوهن وضعف نوعية الحياة والنتائج السلبية للمرض. هناك اهتمام كبير باستكشاف الاستراتيجيات التي يمكن أن تعكس نقص الأندروجين أو تخفف من ساركوبينيا المرتبطة بالأمراض المزمنة.

الرجال الذين يستخدمون المواد الأفيونية للتخفيف من السرطان أو الآلام غير السرطانية أو بسبب الإدمان غالبًا ما يكونون قد قمعوا مستويات هرمون التستوستيرون والهرمون اللوتيني وانتشار الخلل الوظيفي الجنسي وهشاشة العظام بشكل كبير. تقوم المواد الأفيونية بقمع إفراز GnRH وتغيير الحساسية لتثبيط التغذية المرتدة بواسطة الستيرويدات التناسلية. الرجال الذين يستخدمون الماريجوانا بكثرة قد قللوا من إفراز هرمون التستوستيرون وإنتاج الحيوانات المنوية. آلية قصور الغدد التناسلية الناجم عن الماريجوانا هي تقليل إفراز GnRH. يمكن أن يحدث التثدي الذي لوحظ في مستخدمي الماريجوانا أيضًا بسبب هرمون الاستروجين النباتي في المستحضرات الخام. ارتبط علاج الحرمان من الأندروجين لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا بزيادة خطر الإصابة بكسور العظام ، وداء السكري ، وأحداث القلب والأوعية الدموية ، والتعب ، والضعف الجنسي ، وضعف نوعية الحياة.

بدانة في الرجال الذين يعانون من السمنة الخفيفة إلى المعتدلة ، تنخفض مستويات SHBG بما يتناسب مع درجة السمنة ، مما يؤدي إلى انخفاض إجمالي مستويات هرمون التستوستيرون. ومع ذلك ، تبقى مستويات هرمون التستوستيرون الحر عادة ضمن المعدل الطبيعي. الانخفاض في مستويات SHBG ناتج عن زيادة الأنسولين المنتشر ، والذي يثبط إنتاج SHBG. تكون مستويات استراديول أعلى لدى الرجال الذين يعانون من السمنة المفرطة مقارنة بالضوابط الصحية غير السمينة ، بسبب أرومة هرمون التستوستيرون إلى استراديول في الأنسجة الدهنية. يرتبط فقدان الوزن بعكس هذه التشوهات بما في ذلك زيادة مستويات هرمون التستوستيرون الكلي والحر وانخفاض مستويات الاستراديول. مجموعة فرعية من الرجال الذين يعانون من السمنة المفرطة والذين يعانون من السمنة المتوسطة إلى الشديدة قد يكون لديهم خلل في محور الغدة النخامية كما هو مقترح من قبل هرمون التستوستيرون الحر المنخفض في حالة عدم وجود gonadotropins مرتفعة. زيادة الوزن لدى الرجال البالغين يمكن أن تسرع من معدل الانخفاض المرتبط بالعمر في مستويات هرمون التستوستيرون.

فرط البرولاكتين (انظر أيضا الفصل 403) ترتبط المستويات المرتفعة لـ PRL بقصور الغدد التناسلية hypogonadotropic. يثبط PRL إفراز هرمون GnRH تحت المهاد إما بشكل مباشر أو من خلال تعديل مسارات الدوبامين. قد يؤدي الورم الذي يفرز PRL أيضًا إلى تدمير الغدد التناسلية المحيطة عن طريق غزو أو ضغط ساق الغدة النخامية. يعكس العلاج بمنشطات الدوبامين نقص الغدد التناسلية ، على الرغم من أنه قد يكون هناك تأخير بالنسبة لكبت PRL.

الآفات الجماعية يمكن أن تؤثر الآفات الورمية وغير الورمية في منطقة ما تحت المهاد أو الغدة النخامية بشكل مباشر أو غير مباشر على وظيفة الغدد التناسلية. في البالغين ، تشكل أورام الغدة النخامية أكبر فئة من الآفات التي تشغل حيزًا والتي تؤثر على إنتاج هرمون الغدد التناسلية وغيرها من هرمون الغدة النخامية. أورام الغدة النخامية التي تمتد إلى منطقة فوق السيلار يمكن أن تضعف إفراز GnRH وتزيد بشكل طفيف من إفراز PRL (عادة & lt50 ميكروغرام / لتر) بسبب ضعف تثبيط منشط بواسطة مسارات الدوبامين. يجب تمييز هذه الأورام عن الأورام البرولاكتينية ، التي تفرز عادةً مستويات أعلى من PRL. يشير وجود مرض السكري الكاذب إلى احتمال وجود ورم قحفي بلعومي أو اضطراب ارتشاحي أو آفات أخرى تحت المهاد (الفصل 404) .

نزيف الدم (انظر أيضا الفصل 428) يمكن أن تتأثر كل من الغدة النخامية والخصية بترسب الحديد المفرط. ومع ذلك ، فإن عيب الغدة النخامية هو الآفة السائدة في معظم المرضى الذين يعانون من داء ترسب الأصبغة الدموية وقصور الغدد التناسلية. يُقترح تشخيص داء ترسب الأصبغة الدموية من خلال ارتباط تلون الجلد المميز ، والتضخم الكبدي أو الخلل الوظيفي ، وداء السكري ، والتهاب المفاصل ، وعيوب التوصيل القلبي ، وقصور الغدد التناسلية.

الأسباب الخصية الأولية لفرط نشاط الغدد التناسلية

تشمل الأسباب الشائعة لضعف الخصية الأساسي متلازمة كلاينفيلتر ، الخصية غير المصححة ، العلاج الكيميائي للسرطان ، الإشعاع على الخصيتين ، الصدمات ، الالتواء ، التهاب الخصية المعدي ، عدوى فيروس نقص المناعة البشرية ، متلازمة فقدان الشهية ، وضمور التوتر العضلي. قد تترافق اضطرابات الخصية الأولية مع ضعف تكوين الحيوانات المنوية أو انخفاض إنتاج الأندروجين أو كليهما. انظر الفصل. 410 لاضطرابات نمو الخصية ، تخليق الأندروجين ، وعمل الأندروجين.

متلازمة كلاينفيلتر (انظر أيضا الفصل 410) متلازمة كلاينفيلتر هي أكثر الاضطرابات الكروموسومية شيوعًا المرتبطة بضعف الخصية والعقم عند الذكور. يحدث في حوالي 1 من كل 600 من الذكور المولودين على قيد الحياة. فقد النطاف هو القاعدة لدى الرجال المصابين بمتلازمة كلاينفيلتر والذين لديهم النمط النووي 47 ، XXY ، ومع ذلك ، قد يكون لدى الرجال المصابين بالفسيفساء خلايا جرثومية ، خاصة في سن أصغر. يمكن أن يكون النمط الظاهري السريري لمتلازمة كلاينفيلتر غير متجانس ربما بسبب الفسيفساء أو تعدد الأشكال في جين AR أو مستويات هرمون التستوستيرون المتغيرة أو عوامل وراثية أخرى. يُظهر أنسجة الخصية تلطيف النبيبات المنوية وغياب تكوين الحيوانات المنوية. على الرغم من ضعف وظيفتها ، يبدو أن عدد خلايا Leydig يزداد. ينخفض ​​هرمون التستوستيرون ويزداد الإستراديول ، مما يؤدي إلى ظهور مظاهر سريرية من نقص التهوية والتثدي. يتعرض الرجال المصابون بمتلازمة كلاينفيلتر لخطر متزايد للإصابة بالذئبة الحمامية الجهازية ومتلازمة سجوجرن وسرطان الثدي وداء السكري وهشاشة العظام وسرطان الغدد الليمفاوية اللاهودجكين وسرطان الرئة وتقليل خطر الإصابة بسرطان البروستاتا. يوصى بإجراء تصوير الثدي الشعاعي الدوري لمراقبة سرطان الثدي للرجال المصابين بمتلازمة كلاينفيلتر. تم تحقيق الخصوبة عن طريق الحقن داخل الهيولى للحيوانات المنوية التي يتم استعادتها جراحيًا من خزعات الخصية للرجال المصابين بمتلازمة كلاينفيلتر ، بما في ذلك بعض الرجال المصابين بالشكل غير الفسائي لمتلازمة كلاينفيلتر. ترتبط الأنماط النواة 48 و XXXY و 49 و XXXXY بنمط ظاهري أكثر شدة وزيادة خطر التشوهات الخلقية وانخفاض الذكاء من 47 فردًا XXY.

الخصيتين تحدث الخصية الخفية عندما يكون هناك نزول غير مكتمل للخصية من تجويف البطن إلى كيس الصفن. حوالي 3٪ من الأطفال الذكور المولودين قبل موعدهم الكامل و 30٪ لديهم خصية واحدة معلقة على الأقل عند الولادة ، ولكن عادة ما يكتمل النزول بحلول الأسابيع القليلة الأولى من الحياة. تبلغ نسبة حدوث الخصية الخصية & lt1٪ بعمر 9 أشهر.تنظم الأندروجينات في الغالب النزول الصفني الأربي للخصيتين من خلال تنكس الرباط الحسي القحفي وتقصير الحزام ، على التوالي. الطفرات في INSL3 وعائلة مكررة غنية بالليوسين من مستقبلات مقترنة ببروتين G 8 (LGR8) ، الذي ينظم الجزء عبر البطن من نزول الخصية ، في بعض مرضى الخصيتين الخصيتين.

ترتبط الخصية الخفية بزيادة خطر الإصابة بالأورام الخبيثة والعقم والفتق الإربي والالتواء. الخصية الخفية من جانب واحد ، حتى عند تصحيحها قبل سن البلوغ ، ترتبط بانخفاض عدد الحيوانات المنوية ، مما قد يعكس الضرر غير المعترف به للخصية المنحدرة بالكامل أو العوامل الوراثية الأخرى. تدعم الأدلة الوبائية والسريرية والجزيئية فكرة أن الخصية الخفية ، والإحليل التحتاني ، وضعف تكوين الحيوانات المنوية ، وسرطان الخصية قد تكون مرتبطة سببيًا بالاضطرابات الجينية والبيئية الشائعة وهي مكونات متلازمة خلل تكوين الخصية.

عيوب الخصية المكتسبة التهاب الخصية الفيروسي قد يكون سببها فيروس النكاف ، وفيروس الصدى ، وفيروس التهاب السحايا المشيمية اللمفاوي ، وفيروسات المجموعة ب. يحدث التهاب الخصية في ما يصل إلى ربع الرجال البالغين المصابين بالنكاف ، ويكون التهاب الخصية أحادي الجانب في حوالي الثلثين وثنائي في البقية. يتطور التهاب الخصية عادة بعد أيام قليلة من ظهور التهاب الغدة النكفية ولكنه قد يسبقه. قد تعود الخصية إلى حجمها الطبيعي ووظيفتها أو تتعرض للضمور. يعود تحليل السائل المنوي إلى طبيعته لثلاثة أرباع الرجال الذين يعانون من مشاركة أحادية الجانب ولكن لثلث الرجال فقط المصابين بالتهاب الخصية الثنائي. صدمة، بما في ذلك التواء الخصية ، يمكن أن يسبب ضمورًا ثانويًا في الخصيتين. إن الوضع المكشوف للخصيتين في كيس الصفن يجعلها عرضة للإصابة بالصدمات الحرارية والجسدية ، خاصة عند الرجال الذين يمارسون مهن خطرة.

الخصيتان حساسة ل ضرر إشعاعي. الجرعات & gt 200 mGy (20 rad) مرتبطة بزيادة مستويات FSH و LH وتلف الحيوانات المنوية. بعد، بعدما

800 ملي جراي (80 راد) ، قلة النطاف تتطور أو فقد النطاف ، وقد تؤدي الجرعات العالية إلى طمس الظهارة الجرثومية. يعد نقص الأندروجين الدائم عند الرجال البالغين غير شائع بعد العلاج الإشعاعي ، ومع ذلك ، فإن معظم الأولاد الذين يتلقون العلاج الإشعاعي المباشر للخصية لسرطان الدم الليمفاوي الحاد لديهم مستويات منخفضة بشكل دائم من هرمون التستوستيرون. يجب مراعاة بنك الحيوانات المنوية قبل أن يخضع المرضى للعلاج الإشعاعي أو العلاج الكيميائي.

المخدرات تتداخل مع وظيفة الخصية من خلال عدة آليات ، بما في ذلك تثبيط تخليق هرمون التستوستيرون (على سبيل المثال ، الكيتوكونازول) ، وحصار عمل الأندروجين (مثل سبيرونولاكتون) ، وزيادة هرمون الاستروجين (على سبيل المثال ، الماريجوانا) ، أو التثبيط المباشر لتكوين الحيوانات المنوية (على سبيل المثال ، العلاج الكيميائي).

قد يؤدي الجمع بين العلاج الكيميائي لابيضاض الدم الحاد ومرض هودجكين وسرطان الخصية وسرطانات أخرى إلى إضعاف وظيفة خلايا Leydig ويسبب العقم. تعتمد درجة الخلل الوظيفي في الغدد التناسلية على نوع عامل العلاج الكيميائي وجرعة ومدة العلاج. بسبب معدلات الاستجابة العالية وصغر سن هؤلاء الرجال ، ظهر العقم ونقص الأندروجين كمضاعفات طويلة الأمد للعلاج الكيميائي للسرطان. السيكلوفوسفاميد والأنظمة المركبة المحتوية على بروكاربازين سامة بشكل خاص للخلايا الجرثومية. وهكذا ، فإن 90٪ من الرجال الذين يعانون من سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين الذين يتلقون علاج MOPP (ميكلوريثامين ، فينكريستين ، بروكاربازين ، بريدنيزون) يصابون بنقص النطاف أو نقص النطاف الشديد الذي لا يحتوي على بروكاربازين ، مثل ABVD (دوكسوروبيسين ، بليوميسين ، أقل فيناربلاستين) للخلايا الجرثومية.

عند تناول الكحوليات بكثرة لفترات طويلة ، تنقص هرمون التستوستيرون ، بغض النظر عن أمراض الكبد أو سوء التغذية. قد يحدث ارتفاع في هرمون الاستراديول وانخفاض مستويات هرمون التستوستيرون عند الرجال الذين يتناولون الديجيتال.

يجب تقييم التاريخ المهني والترويحي بعناية لدى جميع الرجال المصابين بالعقم بسبب التأثيرات السامة للكثيرين عملاء كيميائيين على تكوين الحيوانات المنوية. تشمل المخاطر البيئية المعروفة مبيدات الآفات (على سبيل المثال ، فينكلوزولين ، ديكوفول ، أترازين) ، ملوثات مياه الصرف الصحي (على سبيل المثال ، إيثينيل استراديول في حبوب منع الحمل ، المواد الخافضة للتوتر السطحي مثل أوكتيل فينول ، نونيفينول) ، مواد ملدنة (على سبيل المثال ، فثالات) ، مثبطات اللهب (على سبيل المثال ، ثنائي الفينيل متعدد الكلور ، إثيرات ثنائي الفينيل متعدد البروم) ، ملوثات صناعية (مثل المعادن الثقيلة ، الكادميوم والرصاص ، الديوكسينات ، الهيدروكربونات العطرية متعددة الحلقات) ، الموجات الدقيقة ، والموجات فوق الصوتية. في بعض المجموعات السكانية ، يُقال إن كثافة الحيوانات المنوية قد انخفضت بنسبة تصل إلى 40٪ في الخمسين عامًا الماضية. قد تكون الإستروجين البيئي أو مضادات الأندروجين مسؤولة جزئيًا.

يحدث فشل الخصية أيضًا كجزء من قصور المناعة الذاتية متعدد الغدد (الفصل 408) . يمكن أن تسبب الأجسام المضادة للحيوانات المنوية عقمًا منعزلاً عند الذكور. في بعض الحالات ، تكون هذه الأجسام المضادة ظاهرة ثانوية ناتجة عن انسداد القناة أو قطع القناة الدافقة. يمكن أن تؤثر أمراض الورم الحبيبي على الخصيتين ، ويحدث ضمور الخصية في 10-20٪ من الرجال المصابين بالجذام الورمي بسبب الغزو المباشر للأنسجة بواسطة البكتيريا الفطرية. تشارك الأنابيب في البداية ، يليها التهاب باطن الشريان وتدمير خلايا ليديج.

أمراض جهازية يمكن أن يسبب خللًا وظيفيًا أوليًا في الخصية بالإضافة إلى تثبيط إنتاج الغدد التناسلية. في حالة تليف الكبد ، يؤدي التشوه المشترك بين الخصيتين والغدة النخامية إلى انخفاض إنتاج هرمون التستوستيرون بشكل مستقل عن التأثيرات السامة المباشرة للإيثانول. يؤدي الاستخراج الكبدي الضعيف لأندروستينيون الكظري إلى تحول خارج الغدة إلى الإسترون والإستراديول ، مما يثبط الهرمون اللوتيني جزئيًا. يحدث ضمور الخصية والتثدي في حوالي نصف الرجال المصابين بتليف الكبد. في حالة الفشل الكلوي المزمن ، ينخفض ​​تخليق الأندروجين وإنتاج الحيوانات المنوية على الرغم من ارتفاع هرمون الغدد التناسلية. يرجع ارتفاع مستوى الهرمون اللوتيني إلى انخفاض الخلوص ، لكنه لا يعيد إنتاج هرمون التستوستيرون الطبيعي. يعاني حوالي ربع الرجال المصابين بالفشل الكلوي من فرط برولاكتين الدم. التحسن في إنتاج هرمون التستوستيرون مع غسيل الكلى غير مكتمل ، ولكن زرع الكلى الناجح قد يعيد وظيفة الخصية إلى وضعها الطبيعي. يوجد ضمور الخصية في ثلث الرجال المصابين بفقر الدم المنجلي. قد يكون الخلل في مستوى الخصية أو الغدة النخامية. يمكن أن تنخفض كثافة الحيوانات المنوية مؤقتًا بعد الإصابة بمرض حموي حاد في حالة عدم حدوث تغيير في إنتاج هرمون التستوستيرون. يرتبط العقم عند الرجال المصابين بمرض الاضطرابات الهضمية بنمط هرموني نموذجي لمقاومة الأندروجين ، أي ارتفاع مستويات هرمون التستوستيرون و LH.

تشمل الأمراض العصبية المرتبطة بوظيفة الخصية المتغيرة الحثل العضلي ، وضمور العضلات الشوكي ، والشلل النصفي. في حثل التوتر العضلي ، قد تترافق الخصيتين الصغيرتين مع ضعف كل من تكوين الحيوانات المنوية ووظيفة خلية ليدج. يحدث ضمور عضلي سبينوبولبار بسبب توسع تسلسل تكرار الجلوتامين في المنطقة الأمينية الطرفية من AR ، وهذا التوسع يضعف وظيفة AR ، ولكن من غير الواضح كيف يرتبط التغيير بالمظاهر العصبية. غالبًا ما يعاني الرجال المصابون بالضمور العضلي النخاعي من نقص التهوية والعقم كمظهر متأخر. يمكن أن تؤدي آفات الحبل الشوكي التي تسبب الشلل النصفي إلى انخفاض مؤقت في مستويات هرمون التستوستيرون وقد تسبب عيوبًا مستمرة في تكوين الحيوانات المنوية ، ويحتفظ بعض المرضى بالقدرة على انتصاب القضيب والقذف.

تناذرات حساسية الأندروجين

تسبب الطفرات في AR مقاومة لعمل التستوستيرون و DHT. ترتبط هذه الطفرات المرتبطة بـ X بدرجات متفاوتة من التطور الظاهري للذكور المعيب ونقص التهوية (الفصل 410) . على الرغم من أنها ليست من متلازمات عدم الحساسية للهرمونات من الناحية الفنية ، إلا أن اضطرابين وراثيين يعوقان تحويل هرمون التستوستيرون إلى المنشطات الجنسية النشطة. الطفرات في SRD5A2 الجين ، الذي يشفر 5α-reductase type 2 ، يمنع تحويل هرمون التستوستيرون إلى DHT ، وهو أمر ضروري للتطور الطبيعي للأعضاء التناسلية الخارجية الذكرية. الطفرات في CYP19 الجين ، الذي يشفر الأروماتاز ​​، يمنع تحويل التستوستيرون إلى استراديول. الذكور مع CYP19 أدت الطفرات إلى تأخير اندماج المشاشية ، وطول القامة ، ونسب الخصية ، وهشاشة العظام ، بما يتفق مع دليل من شخص يعاني من نقص في مستقبلات هرمون الاستروجين على أن إجراءات التستوستيرون هذه يتم التوسط فيها بشكل غير مباشر عن طريق الإستروجين.

جينيكوماستيا

يشير التثدي إلى تضخم الثدي عند الذكور. وهو ناتج عن زيادة عمل الإستروجين وعادة ما يكون نتيجة لزيادة نسبة الإستروجين إلى الأندروجين. يرتبط التثدي الحقيقي بأنسجة الثدي الغدية التي يبلغ قطرها 4 سم وغالبًا ما تكون مؤلمة. يجب التمييز بين تضخم الأنسجة الغدية والأنسجة الدهنية الزائدة: فالأنسجة الغدية أكثر صلابة وتحتوي على حبال شبيهة بالألياف. يحدث التثدي كظاهرة فسيولوجية طبيعية عند حديثي الولادة (بسبب النقل عبر المشيمة لهرمون الاستروجين من الأم والمشيمة) ، وأثناء البلوغ (نسبة عالية من الإستروجين إلى الأندروجين في المراحل المبكرة من البلوغ) ، ومع التقدم في السن (زيادة الأنسجة الدهنية وزيادة نشاط أروماتيز) ) ، ولكن يمكن أن ينتج أيضًا عن حالات مرضية مرتبطة بنقص الأندروجين أو زيادة هرمون الاستروجين. يزداد انتشار التثدي مع تقدم العمر ومؤشر كتلة الجسم (BMI) ، ويرجع ذلك على الأرجح إلى زيادة نشاط الأروماتاز ​​في الأنسجة الدهنية. الأدوية التي تغير من استقلاب أو عمل الأندروجين قد تسبب التثدي أيضًا. يزداد الخطر النسبي للإصابة بسرطان الثدي لدى الرجال المصابين بالتثدي ، على الرغم من أن الخطر المطلق ضئيل نسبيًا.

التثدي المرضي

أي سبب نقص الأندروجين يمكن أن يؤدي إلى التثدي ، مما يعكس زيادة نسبة الإستروجين إلى الأندروجين ، لأن تخليق الإستروجين لا يزال يحدث عن طريق أرومة أندروجينات الغدة الكظرية والغدد التناسلية. التثدي هو سمة مميزة لمتلازمة كلاينفيلتر (الفصل 410) . حساسية الاندروجين تسبب الاضطرابات أيضًا التثدي. زيادة إنتاج هرمون الاستروجين قد يكون سببها أورام ، بما في ذلك أورام خلية سيرتولي المنعزلة أو بالاشتراك مع متلازمة بوتز جيغرز أو معقد كارني. الأورام التي تنتج قوات حرس السواحل الهايتية ، بما في ذلك بعض أورام الخصية ، تحفز تخليق هرمون الاستروجين في خلية ليدج. زيادة تحويل الأندروجين إلى هرمون الاستروجين يمكن أن يكون نتيجة لزيادة توافر الركيزة (أندروستينيديون) لتكوين الإستروجين خارج الغدد (CAH ، فرط نشاط الغدة الدرقية ، ومعظم أورام الغدة الكظرية المؤنثة) أو تناقص هدم الأندروستينيون (مرض الكبد) بحيث يتم تحويل سلائف الإستروجين إلى أروماتاز ​​في المواقع المحيطية. ترتبط السمنة بزيادة أرومة سلائف الأندروجين لهرمون الاستروجين. يمكن أيضًا زيادة نشاط الأروماتاز ​​خارج الغدد في أورام الكبد أو الغدة الكظرية أو نادرًا كاضطراب وراثي. عدة عائلات مع زيادة نشاط الأروماتاز ​​المحيطي الموروثة كصفة جسمية قاهرة أو اضطراب مرتبط بـ X تم وصفها. في بعض العائلات التي تعاني من هذا الاضطراب ، يؤدي الانقلاب في الكروموسوم 15q21.2-3 إلى تنشيط جين CYP19 بواسطة العناصر التنظيمية للجينات المجاورة ، مما يؤدي إلى زيادة إنتاج هرمون الاستروجين في الدهون والأنسجة الأخرى خارج العضد. المخدرات يمكن أن يسبب التثدي عن طريق العمل مباشرة كمواد استروجين (على سبيل المثال ، موانع الحمل الفموية ، فيتويستروغنز ، ديجيتاليس) أو عن طريق تثبيط تخليق الأندروجين (مثل الكيتوكونازول) أو العمل (على سبيل المثال ، سبيرونولاكتون).

نظرًا لأن ما يصل إلى ثلثي الأولاد الذين بلغوا سن البلوغ ونصف الرجال في المستشفى لديهم أنسجة غدية واضحة وحميدة ، لم تتم الإشارة إلى إجراء فحص أو تدخل تفصيلي في جميع الرجال الذين يعانون من التثدي (الشكل 411-5) . بالإضافة إلى مدى التثدي ، يجب أن يؤدي الظهور الحديث والنمو السريع والأنسجة الرقيقة والظهور في موضوع ضعيف إلى مزيد من التقييم الشامل. يجب أن يشمل ذلك تاريخًا دوائيًا دقيقًا ، وقياس الخصيتين وفحصهما ، وتقييم الاستثارة ، وتقييم وظائف الكبد ، والقياسات الهرمونية بما في ذلك التستوستيرون ، والإستراديول ، والأندروستينيون ، و LH ، و hCG. يجب الحصول على النمط النووي عند الرجال ذوي الخصيتين الصغيرتين جدًا لاستبعاد متلازمة كلاينفيلتر. على الرغم من التقييم الشامل ، تم تحديد المسببات في أقل من نصف المرضى.

شكل 411-5 تقييم التثدي. ه2، 17β-استراديول قوات حرس السواحل الهايتية ، موجهة الغدد التناسلية المشيمية البشرية β T ، هرمون التستوستيرون.

جينيكوماستيا

عندما يمكن تحديد السبب الرئيسي وتصحيحه ، فإن تضخم الثدي ينحسر عادة على مدى عدة أشهر. ومع ذلك ، إذا كان التثدي طويل الأمد ، فإن الجراحة هي العلاج الأكثر فعالية. تشمل مؤشرات الجراحة مشاكل نفسية و / أو تجميلية شديدة ، أو استمرار النمو أو الرقة ، أو الورم الخبيث المشتبه به. في المرضى الذين يعانون من التثدي المؤلم والذين لا يمكن إجراء الجراحة لهم ، فإن العلاج بمضادات الاستروجين مثل عقار تاموكسيفين (20 مجم / د) يمكن أن يقلل الألم وحجم أنسجة الثدي لدى أكثر من نصف المرضى. تم الإبلاغ عن مضادات مستقبلات هرمون الاستروجين ، تاموكسيفين ورالوكسيفين ، في تجارب صغيرة لتقليل حجم الثدي لدى الرجال المصابين بتثدي البلوغ ، على الرغم من أن الانحدار الكامل لتضخم الثدي أمر غير معتاد مع استخدام مضادات مستقبلات هرمون الاستروجين. يمكن أن تكون مثبطات الأروماتاز ​​فعالة في المرحلة التكاثرية المبكرة للاضطراب. ومع ذلك ، في تجربة عشوائية على الرجال الذين يعانون من التثدي ، أثبت anastrozole أنه ليس أكثر فعالية من العلاج الوهمي في تقليل حجم الثدي. عقار تاموكسيفين فعال في الوقاية والعلاج من تضخم الثدي وآلام الثدي لدى الرجال المصابين بسرطان البروستاتا والذين يتلقون العلاج بمضادات الأندروجين.

التغييرات المرتبطة بالشيخوخة في الوظيفة الإنجابية للذكور

أثبت عدد من الدراسات المقطعية والطولية (على سبيل المثال ، دراسة بالتيمور الطولية للشيخوخة ، ودراسة فرامنغهام للقلب ، ودراسة شيخوخة الذكور في ماساتشوستس ، ودراسة شيخوخة الذكور الأوروبية) أن تركيزات التستوستيرون تنخفض مع تقدم العمر. يبدأ هذا الانخفاض المرتبط بالعمر في العقد الثالث من العمر ويتقدم ببطء ، حيث يكون معدل الانخفاض في تركيزات هرمون التستوستيرون أكبر لدى الرجال الذين يعانون من السمنة المفرطة ، والرجال المصابين بأمراض مزمنة ، وأولئك الذين يتناولون الأدوية مقارنة بالرجال الأصحاء الأكبر سنًا. نظرًا لأن تركيزات SHBG أعلى في الرجال الأكبر سنًا منها في الرجال الأصغر سنًا ، فإن تركيزات هرمون التستوستيرون الحر أو المتوفر بيولوجيًا تنخفض مع تقدم العمر إلى حد أكبر من تركيزات التستوستيرون الإجمالية. يرجع الانخفاض المرتبط بالعمر في هرمون التستوستيرون إلى عيوب في جميع مستويات المحور الوطائي - النخامي - الخصوي: يتم تخفيف إفراز GnRH النابض ، وتقل استجابة LH لـ GnRH ، وتضعف استجابة الخصية لـ LH. ومع ذلك ، فإن الارتفاع التدريجي للهرمون اللوتيني مع تقدم العمر يشير إلى أن ضعف الخصية هو السبب الرئيسي لانخفاض مستويات الأندروجين. المصطلح إياس الذكورة تم استخدامه للإشارة إلى الانخفاض المرتبط بالعمر في تركيزات التستوستيرون ، هذا المصطلح تسمية خاطئة لأنه لا يوجد وقت منفصل عندما تنخفض تركيزات التستوستيرون فجأة. تم تلخيص نهج تقييم قصور الغدد التناسلية في الشكل 411-6 .

شكل 411-6 تقييم قصور الغدد التناسلية. GnRH ، الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية LH ، الهرمون الملوتن T ، التستوستيرون.

في المسوحات الوبائية ، ارتبطت تركيزات التستوستيرون الإجمالية والمتاحة بيولوجيًا المنخفضة مع انخفاض كتلة العضلات الهيكلية والقوة ، وانخفاض الوظيفة البدنية المبلغ عنها ذاتيًا ، وزيادة كتلة الدهون الحشوية ، ومقاومة الأنسولين ، وزيادة خطر الإصابة بأمراض الشريان التاجي والوفيات ، على الرغم من الارتباطات ضعيفة. كشف تحليل للعلامات والأعراض لدى كبار السن من الرجال في الدراسة الأوروبية لشيخوخة الذكور عن وجود ارتباط متلازمي للأعراض الجنسية بمستويات هرمون تستوستيرون أقل من 320 نانوغرام / ديسيلتر ومستويات هرمون تستوستيرون أقل من 64 بيكوغرام / مل في الرجال الأكبر سنا الذين يعيشون في المجتمع. في المراجعات المنهجية للتجارب المعشاة ذات الشواهد ، ارتبط علاج التستوستيرون للرجال الأكبر سنًا الأصحاء بمستويات هرمون التستوستيرون المنخفضة أو المنخفضة الطبيعية بزيادات أكبر في كتلة الجسم النحيل ، وقوة القبضة ، والوظيفة الجسدية المبلغ عنها ذاتيًا مقارنة بالدواء الوهمي. تسبب العلاج بالتستوستيرون أيضًا في حدوث تحسن أكبر في كثافة المعادن في العمود الفقري ولكن ليس كثافة المعادن في عظام الفخذ. علاج التستوستيرون لكبار السن من الرجال الذين يعانون من ضعف جنسي وانخفاض مستويات هرمون التستوستيرون بشكل لا لبس فيه يحسن الرغبة الجنسية ، لكن تأثيرات التستوستيرون على وظيفة الانتصاب والاستجابة لمثبطات الفوسفوديستيراز الانتقائية كانت غير متسقة. لم يثبت أن علاج التستوستيرون يحسن نتائج الاكتئاب ، أو خطر الكسر ، أو الوظيفة الإدراكية ، أو الاستجابة لمثبطات الفوسفوديستيراز ، أو النتائج السريرية لدى الرجال الأكبر سنًا. علاوة على ذلك ، لم يتم إثبات المخاطر طويلة المدى أو الفوائد السريرية للعلاج بالتستوستيرون لدى كبار السن من الرجال في تجارب ذات قوة كافية. على الرغم من عدم وجود دليل على أن هرمون التستوستيرون يسبب سرطان البروستاتا ، إلا أن هناك مخاوف من أن العلاج بالتستوستيرون قد يتسبب في نمو سرطان البروستاتا تحت الإكلينيكي. يرتبط علاج التستوستيرون بزيادة خطر اكتشاف أحداث البروستاتا (الشكل 411-7) .

الشكل 411-7 التحليلات التلوية للأحداث الضائرة للقلب والأوعية الدموية والبروستاتا المرتبطة بعلاج التستوستيرون. أ. تحليل تلوي للأحداث المتعلقة بالقلب والأوعية الدموية في تجارب التستوستيرون العشوائية لمدة 12 أسبوعًا أو أكثر. ارتبط التوزيع العشوائي لهرمون التستوستيرون بزيادة كبيرة في خطر الإصابة بأحداث مرتبطة بأمراض القلب والأوعية الدموية (نسبة الأرجحية [OR] 1.54). (تم تعديله بإذن من L Xu وآخرون: علاج التستوستيرون وأحداث القلب والأوعية الدموية بين الرجال: مراجعة منهجية وتحليل تلوي للتجارب العشوائية الخاضعة للتحكم الوهمي BMC Med 11: 108 ، 2013.) ب. الخطر النسبي لأحداث البروستاتا وفواصل الثقة (CIs) المرتبطة بها 95٪ في التحليل التلوي لتجارب التستوستيرون العشوائية. PSA ، مستضد البروستاتا النوعي. (تم اشتقاق البيانات من التحليل التلوي بواسطة MM Fernández-Balsells et al: J Clin Endocrinol Metab 95: 2560 ، 2010 ، وتم استنساخ الرقم بإذن من M Spitzer et al: Nat Rev Endocrinol 9: 414 ، 2013.)

أبلغت إحدى التجارب العشوائية التي أجريت على هرمون التستوستيرون في الرجال الأكبر سنًا الذين يعانون من قيود في الحركة وعبء كبير من الحالات المزمنة ، مثل مرض السكري وأمراض القلب وارتفاع ضغط الدم وفرط شحميات الدم ، عن عدد أكبر من الأحداث القلبية الوعائية لدى الرجال الذين تم اختيارهم عشوائيًا لذراع التستوستيرون في الدراسة مقارنةً بأولئك الذين تم اختيارهم بشكل عشوائي. لذراع الدواء الوهمي. منذ ذلك الحين ، أبلغ تحليلين كبيرين بأثر رجعي لقواعد بيانات المرضى عن تكرار أعلى لأحداث القلب والأوعية الدموية ، بما في ذلك احتشاء عضلة القلب ، لدى الرجال الأكبر سنًا المصابين بأمراض القلب الموجودة مسبقًا (الشكل 411-7).

لا يُنصح بفحص السكان لجميع الرجال الأكبر سنًا لمعرفة مستويات هرمون التستوستيرون المنخفضة ، ويجب أن يقتصر الاختبار على الرجال الذين لديهم أعراض أو سمات جسدية تُعزى إلى نقص الأندروجين. لا ينصح بعلاج التستوستيرون لجميع كبار السن من الرجال الذين يعانون من انخفاض مستويات هرمون التستوستيرون. في الرجال الأكبر سنًا الذين يعانون من أعراض نقص الأندروجين ، والذين تقل مستويات هرمون التستوستيرون لديهم عن 200 نانوغرام / ديسيلتر ، يمكن النظر في علاج التستوستيرون على أساس فردي ويجب أن يتم إجراؤه بعد مناقشة دقيقة للمخاطر والفوائد (انظر "استبدال التستوستيرون" أدناه).

يتم الحفاظ على مورفولوجيا الخصية ، وإنتاج السائل المنوي ، والخصوبة حتى سن الشيخوخة عند الرجال. على الرغم من الإعراب عن القلق بشأن الزيادات المرتبطة بالعمر في طفرات الخلايا الجرثومية وضعف آليات إصلاح الحمض النووي ، لا يوجد دليل واضح على أن تواتر اختلال الصبغيات الصبغية يزداد في الحيوانات المنوية لكبار السن من الرجال. ومع ذلك ، فإن حدوث الأمراض الجسدية السائدة ، مثل الودانة ، وداء البوليبات القولونية ، ومتلازمة مارفان ، ومتلازمة أبيرت ، يزيد في نسل الرجال المتقدمين في العمر ، بما يتفق مع انتقال الطفرات المغلوطة المتفرقة. قد يرتبط عمر الأب المتقدم بزيادة معدلات طفرات دي نوفو ، مما قد يساهم في زيادة خطر الإصابة بأمراض النمو العصبي مثل الفصام والتوحد. يمكن أن تؤدي الطفرات الجسدية في الخلايا الجرثومية الذكرية التي تعزز تكاثر الخلايا الجرثومية إلى توسع داخل الخصية لخطوط استنساخ متحولة ، وبالتالي تفضيل انتشار الخلايا الجرثومية التي تحمل هذه الطفرات المسببة للأمراض وتزيد من خطر حدوث طفرات في نسل الآباء الأكبر سنًا ( فرضية "اختيار الحيوانات المنوية الأنانية").

نهج للمريض:
نقص الأندروجين

غالبًا ما يتميز قصور الغدد التناسلية بانخفاض الدافع الجنسي ، وانخفاض معدل النشاط الجنسي ، وعدم القدرة على الحفاظ على الانتصاب ، وانخفاض نمو اللحية ، وفقدان كتلة العضلات ، وانخفاض حجم الخصية ، والتثدي. يعد ضعف الانتصاب ونقص الأندروجين من الاضطرابات السريرية المتميزة التي يمكن أن تتعايش عند الرجال في منتصف العمر وكبار السن. يعاني أقل من 10٪ من مرضى ضعف الانتصاب من نقص هرمون التستوستيرون. وبالتالي ، من المفيد تقييم الرجال الذين يعانون من ضعف الانتصاب بسبب نقص الأندروجين. باستثناء الحالات الشديدة ، قد يكون من الصعب تمييز هذه المظاهر السريرية لنقص الأندروجين عن التغيرات التي تحدث مع الشيخوخة الطبيعية. علاوة على ذلك ، قد يتطور نقص الأندروجين تدريجياً. أفادت العديد من الدراسات الوبائية ، مثل دراسة فرامنغهام للقلب ، ودراسة شيخوخة الذكور في ولاية ماساتشوستس ، ودراسة بالتيمور الطولية للشيخوخة ، ودراسة كسور هشاشة العظام لدى الرجال ، عن ارتفاع معدل انتشار مستويات هرمون التستوستيرون المنخفضة لدى الرجال في منتصف العمر وكبار السن. يجب التمييز بين الانخفاض المرتبط بالعمر في هرمون التستوستيرون عن قصور الغدد التناسلية الكلاسيكي بسبب أمراض الخصيتين والغدة النخامية وما تحت المهاد.

عندما توحي الأعراض أو السمات السريرية بنقص محتمل في الأندروجين ، يبدأ التقييم المختبري بقياس التستوستيرون الكلي ، ويفضل أن يكون ذلك في الصباح باستخدام مقايسة موثوقة ، مثل LC-MS / MS التي تمت معايرتها وفقًا لمعيار التستوستيرون الدولي (الشكل. 411-6). إن انخفاض مستوى التستوستيرون الكلي باستمرار و 300 نانوغرام / ديسيلتر المقاسة بمقايسة موثوقة ، بالاقتران مع الأعراض ، هو دليل على نقص هرمون التستوستيرون. إن مستوى هرمون التستوستيرون في الصباح الباكر & gt400 نانوغرام / ديسيلتر يجعل تشخيص نقص الأندروجين غير محتمل. في الرجال الذين تتراوح مستويات هرمون التستوستيرون لديهم بين 200 و 400 نانوغرام / ديسيلتر ، يجب تكرار مستوى هرمون التستوستيرون الكلي ويجب قياس مستوى هرمون التستوستيرون الحر. في الرجال الأكبر سنًا والمرضى الذين يعانون من حالات سريرية أخرى مرتبطة بالتغيرات في مستويات SHBG ، يمكن أن يكون القياس المباشر لمستوى هرمون التستوستيرون الحر عن طريق غسيل الكلى المتوازن مفيدًا في الكشف عن نقص هرمون التستوستيرون.

عندما يتم تأكيد نقص الأندروجين من خلال تركيزات هرمون التستوستيرون المنخفضة باستمرار ، يجب قياس LH لتصنيف المريض على أنه مصاب بقصور الغدد التناسلية الأولي (مرتفع LH) أو الثانوي (منخفض أو طبيعي بشكل غير لائق). يشير مستوى LH المرتفع إلى أن العيب يقع في مستوى الخصية. تشمل الأسباب الشائعة لفشل الخصية الأساسي متلازمة كلاينفيلتر ، أو عدوى فيروس نقص المناعة البشرية ، أو الخصية غير المصححة ، أو عوامل العلاج الكيميائي للسرطان ، أو الإشعاع ، أو استئصال الخصية الجراحي ، أو التهاب الخصية المعدي السابق. ما لم تكن أسباب فشل الخصية الأولية معروفة ، يجب إجراء النمط النووي عند الرجال الذين يعانون من انخفاض هرمون التستوستيرون وارتفاع الهرمون اللوتيني لاستبعاد متلازمة كلاينفيلتر. الرجال الذين لديهم مستويات منخفضة من هرمون التستوستيرون ولكن مستويات هرمون LH "طبيعية بشكل غير لائق" أو منخفضة لديهم قصور الغدد التناسلية الثانوي. تشمل الأسباب الشائعة لقصور الغدد التناسلية الثانوي المكتسب الآفات التي تشغل حيزًا من السيلا ، وفرط برولاكتين الدم ، والأمراض المزمنة ، وداء ترسب الأصبغة الدموية ، والتمارين المفرطة ، واستخدام الستيرويدات الابتنائية الأندروجينية ، والمواد الأفيونية ، والماريجوانا ، والقشرانيات السكرية ، والكحول. يمكن أن يساعد قياس فحص PRL و MRI لمنطقة الغدة النخامية - النخامية في استبعاد وجود آفة تشغل حيزًا. يتم تصنيف المرضى الذين تم استبعاد الأسباب المعروفة لقصور الغدد التناسلية قصور الغدد التناسلية لديهم على أنهم مصابون بـ IHH. ليس من غير المعتاد أن يتم تشخيص الأسباب الخلقية لقصور الغدد التناسلية الخلقية ، مثل متلازمة كالمان ، عند الشباب.


التحليل البعدي

لفحص ترددات تعدد الأشكال في عموم السكان والارتباط بين الجينات المختلفة المشاركة في تنظيم اللبتين والسمنة ، أجرينا تحليلًا تلويًا للدراسات المنشورة ، باتباع الإرشادات المعمول بها (39-41). للتحقيق في وجود تحيز النشر ، تم إنشاء مخططات قمع ، وتم اختبار عدم تناسقها إحصائيًا: تم حساب ارتباط الترتيب المعدل لـ Begg (42) وعدم تناسق انحدار Egger لـ Ln (نسبة الأرجحية) على الخطأ القياسي (43).

لتقدير عدم تجانس ترددات الأليل ونسب الأرجحية ، كوكران س- تم إجراء الاختبار (44). بالنسبة لترددات الأليل الفوقي لكل أليل محدد ونسب الاحتمالات الفوقية ، تم استخدام نموذج التأثيرات الثابتة إذا كان من الممكن قبول افتراض التجانس بين الدراسات ، بينما تم استخدام نموذج التأثيرات العشوائية عندما لوحظ إحصائيًا عدم التجانس عبر الدراسات (45).

ترددات السكان

تم إجراء بحث MEDLINE حتى نوفمبر 2004 باستخدام مجموعات مختلفة من الكلمات الرئيسية "leptin" و "gene" و "polymorphisms" و "leptin gene receptor" و "PPARG تعدد الأشكال "و" السمنة "و" مؤشر كتلة الجسم ". لقد بحثنا أيضًا عن تعدد أشكال معين لـ LEP, LEPR (Q223R و K109R و K656N) و PPARG (C161T ، P12A) الجينات. اقتصر البحث على المقالات المنشورة باللغة الإنجليزية حول الموضوعات البشرية ، على الرغم من أننا تحققنا من عدد المقالات المنشورة بلغات أخرى ووجدنا أن مثل هذه المقالات تمثل 7 في المائة من المؤلفات ذات الصلة بأكملها. تم استكمال البحث على الكمبيوتر من خلال الرجوع إلى المراجع الخاصة بالمقالات التي تم العثور عليها من خلال بحث MEDLINE. التحكم في الحالة أو الدراسات الجماعية المستندة إلى النمط الجيني التي أبلغت عن تكرار الأليل لتعدد الأشكال LEP, LEPR، و PPARG تم اختيار الجينات في الأشخاص الأصحاء (كل من الأشخاص النحيفين والبدناء وباستثناء مرض السكري الذي تم تشخيصه سريريًا) ، في حين تم استبعاد الدراسات التي شملت فقط الأشخاص المصابين بالسكري أو غير الصحيين والدراسات التي أجريت على العائلات أو التوائم. تم تقييم التردد الأليلي لتعدد الأشكال المختلفة لكل من الجينات المذكورة أعلاه. لكل دراسة ولكل جين مشمول في المراجعة الحالية ، تم حساب ترددات الأليل وفواصل الثقة 95 في المائة للأشخاص الأصحاء. تم حساب الترددات المجمعة على العينة بأكملها ووفقًا للعرق.

ذات الصلة

تم تضمين دراسات الحالة والشواهد التي أبلغت عن تكرار الأليل للموضوعات الخالية من الدهون (الضوابط) والسمنة (الحالات) في التحليل التلوي. لكل دراسة ولكل جين ، قمنا بحساب نسب الأرجحية الخام وفترات الثقة 95 في المائة كمقياس للارتباط بين تعدد الأشكال الجيني والسمنة. تم حساب نسب الأرجحية الإجمالية وفواصل الثقة 95 في المائة للسمنة المرتبطة بتعدد أشكال اللبتين بعد تجميع البيانات من الدراسات الفردية. تم استخدام قطع الغابات لنقل نتائج التحليل التلوي.


الملخص

تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) التي تتجمع في الإنترون الأول لكتلة الدهون والسمنة المرتبطة (FTO) يرتبط الجين بسمات السمنة المرتبطة بدراسات الارتباط على مستوى الجينوم. يزيد الأليل الصغير مؤشر كتلة الجسم بمقدار 0.39 كجم / م 2 (أو 1130 جم من وزن الجسم) ويزيد من خطر الإصابة بالسمنة بمقدار 1.20 ضعفًا. تم تأكيد هذا الارتباط عبر الفئات العمرية والسكان من أصول متنوعة ، لوحظ التأثير الأكبر في مرحلة الشباب. تأثير FTO إن تعدد الأشكال في صفات السمنة في مجموعات من أصول أفريقية وآسيوية مماثلة أو أصغر إلى حد ما مما هي عليه في مجموعات من أصول أوروبية. ومع ذلك ، فإن الأليل الذي يزيد مؤشر كتلة الجسم في FTO أقل انتشارًا بشكل كبير في السكان من أصل غير أوروبي. FTO لا تؤثر SNPs على مستويات النشاط البدني حتى الآن ، في الأفراد النشطين بدنيًا ، FTOتم تخفيف تأثيره على قابلية الإصابة بالسمنة بنسبة 30٪ تقريبًا. تشير الدلائل المستمدة من الدراسات الوبائية والوظيفية إلى أن FTO يزيد من خطر الإصابة بالسمنة عن طريق التغيير الدقيق لتناول الطعام وتفضيله. علاوة على ذلك ، تشير البيانات الناشئة إلى دور FTO في استشعار المغذيات وتنظيم ترجمة mRNA والنمو العام. في هذه المراجعة ، نناقش الوبائيات الجينية لـ FTO ونناقش كيف يمكن لبيولوجيتها المعقدة أن ترتبط بتنظيم وزن الجسم.


FTO تعدد الأشكال الجينية وخطر السمنة لدى سكان الصين: تحليل تلوي

هناك زيادة هائلة في معدلات السمنة في جميع أنحاء العالم. تساهم العديد من العوامل بما في ذلك النظام الغذائي ونمط الحياة والتغيرات الوراثية والتخلقية في الإصابة بالسمنة. كتلة الدهون والسمنة المرتبطة بها (FTO) ترتبط تعدد الأشكال الجيني ارتباطًا وثيقًا بالسمنة. تم الإبلاغ عن ذلك FTO ترتبط تعدد الأشكال أحادي النوكليوتيدات (SNPs) بالسمنة في السكان الأوروبيين ، ومع ذلك ، فقد كان مثيرًا للجدل في السكان الصينيين. تم تصميم دراسة التحليل التلوي الحالية للتحقيق في الارتباط بين FTO تعدد الأشكال وخطر السمنة في الصينيين.

أساليب

بحث الباحثون في الدراسات باستخدام قواعد البيانات التالية: PubMed ، وشبكة العلوم ، وسجل كوكرين المركزي للتجارب ذات الشواهد. تم استخدام نموذج التأثيرات العشوائية لحساب نسب الأرجحية المجمعة (ORs). تم قياس عدم التجانس بين الدراسات بواسطة أنا 2 قيمة. تم استخدام تحليل المجموعة الفرعية لمعرفة العوامل المحتملة التي تؤثر على عدم التجانس.

نتائج

تم تضمين ما مجموعه 18 مقالاً بما في ذلك 26 دراسة في التحليل التلوي الحالي. بشكل عام ، فإن FTO ارتبطت SNPs بشكل كبير مع السمنة في الصينيين (OR 1.30 95٪ CI 1.19-1.42 ص & lt 0.001) تحت مقارنة الأليل. أظهر تحليل المجموعة الفرعية أيضًا ارتباطًا قويًا بين أربعة FTO SNPs (rs9939609 ، rs6499640 ، rs8050136 ، و rs1558902) ومخاطر السمنة. علاوة على ذلك ، أظهر تحليل المجموعات الفرعية المصنفة حسب مجموعات الأطفال / المراهقين والبالغين نفس الاتجاه.

استنتاج

أشار التحليل التلوي الحالي إلى أن FTO ترتبط النيوكلوتايد مع مخاطر السمنة لدى كل من الأطفال / المراهقين والبالغين في الصينيين.


النمط الظاهري السريري

مرضى السمنة مع متحولة MC4R الجينات تشبه إلى حد بعيد مرضى السمنة الآخرين دون تحديد MC4R طفره. إنهم يتشاركون في نفس متوسط ​​مؤشر كتلة الجسم مع مرضى السمنة الآخرين ، بالإضافة إلى الحد الأقصى لمؤشر كتلة الجسم الذي تم الوصول إليه خلال حياة البالغين والحد الأدنى من مؤشر كتلة الجسم الذي تم الوصول إليه أثناء تقييد السعرات الحرارية [80]. لم يلاحظ أي اختلاف في تناول الطعام والإصابة بمرض السكري وعدم تحمل الجلوكوز بين المجموعتين. كانت مستويات الجلوكوز الصيام ومستويات الدهون الثلاثية ومستويات اللبتين هي نفسها أيضًا. ومع ذلك ، عند النظر إلى السمنة لدى الأطفال ، MC4R حاملات الطفرات لديها نسبة أعلى من تكوين دهون الجسم تصل إلى 67.0 مقابل 45.5٪ لدى الأطفال البدينين الآخرين.

عند مقارنة الانحراف المعياري لمؤشر كتلة الجسم ، فإن الأفراد الذين يعانون من طفرات متغايرة الزيجوت حصلوا على درجة 2.79 ± 1.61 (متوسط ​​± SD) بينما متماثل الزيجوت لـ MC4R حصلت الطفرات على درجة 4.81 ± 1.63 (يعني ± SD). خلال السنوات الخمس الأولى من الحياة ، متحولة MC4R تظهر حاملات المواد الحاملة انحرافًا معياريًا أعلى للطول ، ونسبة دهون أعلى في الجسم تبلغ 42.9٪ مقارنة بنطاق نسبة الدهون الطبيعية في الجسم بنسبة 15-25٪ وكتلة خالية من الدهون أعلى من الأنواع البرية متماثلة اللواقح ، مما يشير إلى أن نقص MC4R يتميز بزيادة كتلة الدهون والعجاف. لذلك ، كان الأطفال الذين يعانون من نقص MC4R أطول وأكثر بدانة من أقرانهم. كما أثبتت الدراسة أن هؤلاء الأطفال لديهم كثافة معادن أعلى في العظام وهو ما يتوافق مع الدراسات السابقة [77].

مع تقدم هؤلاء المرضى في السن ، ينخفض ​​فرط الأكل ويصبح معدل الأيض لديهم مشابهًا للأفراد الأصحاء. الكبار MC4R لا يعاني حاملو الطفرة من خطر الإصابة بمرض السكري ، كما أن فرط أنسولين الدم الذي يظهر عند الأطفال ينخفض ​​إلى المستويات الطبيعية بعد سن العاشرة. لا يوجد دليل قوي على أن الأكل بنهم هو نمط ظاهري لنقص MC4R كما هو مقترح أصلاً [83،84،85].

تعد جراحة علاج البدانة حاليًا الخيار الوحيد الناجح في علاج السمنة ، ولكن عند إجراء جراحة علاج البدانة على طفرات متماثلة اللواقح MC4R المرضى ، لم يكن له تأثير على فقدان الوزن على المدى الطويل [86 ، 87].


نبذة مختصرة

الجمع بين الأساليب المختلفة (إعادة ترتيب أجزاء من 54 جينًا مرشحًا للسمنة ، والتعدين الأدبي لعلامات الخنازير المرتبطة بترسب الدهون أو السمات ذات الصلة في 77 جينًا ، وفي تعدين السيليكو لعلامات تسلسل الخنازير المعبر عنها والتسلسلات الأخرى المتوفرة في قواعد البيانات) ، حددنا وحللنا 736 SNP ضمن الجينات المرشحة لتحديد العلامات المرتبطة بسمك الدهون الخلفية (BFT) في البذار الإيطالية الكبيرة البيضاء. تم اختيار الحيوانات باستخدام نهج التنميط الجيني الانتقائي وفقًا لـ EBV الخاصة بهم من أجل BFT (276 مع معظم سلبية و 279 مع EBV الأكثر إيجابية) ضمن مجتمع من ∼12000 من الخنازير. تم إجراء تحليل الارتباط بين SNP و BFT باستخدام اختبار MAX المقترح لدراسات التحكم في الحالات. كانت الاختبارات المصممة ناجحة لـ 656 SNP: تم استبعاد 370 (معدل استدعاء منخفض أو تردد أليل ثانوي & lt5٪) ، في حين تم أخذ 286 جينًا المتبقية في 212 جينًا للتحليلات اللاحقة ، من بينها 64 أظهر صاسمى، صورى شكلى، بالاسم فقط القيمة & lt0.1. للتعامل مع مشكلة الاختبار المتعدد في نهج الجينات المرشحة ، طبقنا نسبة الإيجابيات الكاذبة (PFP). ثمانية وثلاثون SNP كانت مهمة (صPFP & اللفتنانت 0.20). كان SNP الأكثر أهمية هو IGF2 تعدد الأشكال intron3-g.3072G & gtA (صاسمى، صورى شكلى، بالاسم فقط & lt 1.0E-50). ثاني أهم SNP كان MC4R c.1426A & gtG تعدد الأشكال (صاسمى، صورى شكلى، بالاسم فقط = 8.0E-05). ثالث أعلى SNP (صاسمى، صورى شكلى، بالاسم فقط = 6.2E-04) كان intronic TBC1D1 g.219G & gtA موقع متعدد الأشكال ، بالاتفاق مع نتائجنا السابقة التي تم الحصول عليها في دراسة مستقلة. تضمنت قائمة العلامات المهمة أيضًا SNP في جينات إضافية (ABHD16A، ABHD5، ACP2، ALMS1، APOA2، ATP1A2، CALR، COL14A1، CTSF، DARS، DECR1، ENPP1، ESR1، GH1، GHRL، GNMT، IKBKB، JAK3، MTTP، NFKBIA، NT5E، PATRL RRAGD ، RFC2 ، SDHD ، SERPINF1 ، UBE2H ، VCAM1 ، و وات). تم الحصول على العلاقات الوظيفية بين الجينات باستخدام قاعدة معارف تحليل مسار الإبداع (IPA). تضمن مسار التسجيل الأعلى 19 جينًا مع a صاسمى، صورى شكلى، بالاسم فقط & lt 0.1 ، 2 منها (IKBKB و نفكبيا) في برنامج IKKβ / NFκB تحت المهاد والذي يمكن أن يمثل محورًا رئيسيًا للتأثير على سمات ترسب الدهون في الخنازير. تمثل هذه النتائج نقطة انطلاق لتخطيط الاختيار بمساعدة العلامات في النوى الإيطالية الكبيرة البيضاء لـ BFT. بسبب أوجه التشابه بين البشر والخنازير ، قد توفر هذه الدراسة أيضًا أدلة مفيدة للتحقيق في العوامل الوراثية التي تؤثر على السمنة البشرية.


شاهد الفيديو: الوراثه من الأب 7 صفات ينقلها الأب حتما بالوراثة لأولاده ستفاجئك الصفه السابعه فعلا! (كانون الثاني 2022).